爆賣27億後沉寂：漸凍症新藥的市場奇蹟與退市現實
2014年，一場由社交網絡發起的冰桶挑戰席捲全球，漸凍症患者開始進入公衆視野。
當年，肌萎縮側索硬化症（簡稱ALS）協會將冰桶挑戰籌得的220萬美元投資於一款漸凍症新藥的研發。
8年後，這款由善款資助研發的藥物Relyvrio獲批上市，並迅速獲得了商業化成功。
儘管定價高達15.8萬美元，ALS也屬罕見病，但Relyviro仍創造了一個市場奇蹟，2023年銷售額達3.8億美元，約合人民幣27億元。
根據華爾街分析師預測，Relyvrio在巔峰時期有望爲Amylyx創造超過10億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
如今，這一切隨着Relyvrio三期臨牀的失敗，Amylyx決定將其撤出市場，戛然而止。
可以說，Relyvrio的上市與退市，是患者迫切需求與科學嚴謹性博弈的結果，過程充滿了期待與爭議。
它的上市，是在患者強烈呼聲和未滿足的臨牀需求推動下，FDA做出的一次妥協。然而，科學的嚴謹性不容忽視。Relyvrio在關鍵的三期臨牀試驗中失敗，主要終點、次要終點均未達成，亞組分析同樣未能得到驗證，最終導致了其退市的必然命運。
儘管Relyvrio的故事似乎已經落幕，但它留給我們的啓示卻是深遠的。在面對複雜疾病時，需要選擇合適的主要終點和次要終點，需要更加重視患者個體差異，也需要對疾病機制進行更加深入的研究以尋求真正的突破。
對於ALS這樣的疾病，每一次藥物研發的嘗試都是對患者希望的承載，每一次失敗都是對科學極限的探索。儘管道路漫長且充滿挑戰，但我們仍期待藥企能夠不斷突破，爲患者帶來真正的希望。
01 漸凍症的市場奇蹟
漸凍症是一種不可逆的致死性運動神經元病，主要症狀爲四肢和軀幹肌肉表現進行性加重的肌肉無力和萎縮，逐漸失去運動功能，就像被"凍住"一般。
該病一般進展迅速，半數以上患者確診後平均生存時間爲3-5年，最後多死於呼吸肌無力導致的呼吸衰竭。據估計，ALS在全球範圍內的發病率約爲十萬分之二。
漸凍症與阿爾茨海默症一樣，至今發病機制尚不明確。科學家普遍認爲其病因是基因與環境共同作用的結果，還有專家曾試圖用氨基酸毒性學說、人體免疫學說、神經微絲的新陳代謝異常學說等來解釋漸凍症的發病原理，但均無統一定論。
總而言之，這是一種致病機制十分複雜，沒有明確靶點的疾病，這也導致ALS新藥的研發失敗率高，治療藥物十分有限。
FDA分別於上世紀90年代和2017年批准兩款ALS治療藥物利魯唑和依達拉奉，但它們對患者生存和症狀管理的影響不大。
而Amylyx研發的Relyvrio，曾被不少人視爲ALS患者的救星。
這是一種由苯丁酸鈉和牛磺酸二醇組成的專有口服固定劑量複方製劑，苯丁酸鈉是一種小分子伴侶，旨在減少未摺疊蛋白反應（UPR），防止因UPR導致的細胞死亡；牛磺酸二醇是一種Bax抑制劑，旨在通過凋亡減少細胞死亡。二者在固定劑量配方中聯合使用，靶向ALS和其他神經退行性疾病中的內質網和線粒體依賴性神經元退行性變通路，減少神經元死亡和功能障礙。
事實上，ALS不是Amylyx的最初目標，最初是阿爾茨海默氏症，而當得知該藥也可能對ALS有效，且臨牀二期就可能獲得FDA的批准，Amylyx決定優先轉向ALS。
隨後，Relyvrio通過一個數據解讀頗有爭議的二期臨牀試驗結果，與FDA反覆周旋。起初，FDA外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會並不打算批准這款藥。
在2期臨牀試驗中，Relyvrio能減少與神經退行性疾病相關的標誌物，如Tau和YKL-40。2期臨牀試驗對比了Relyvrio與安慰劑的效果。結果顯示，服藥組肌肉功能和運動功能下降速度明顯慢於安慰劑組，達到臨牀主要終點。
2021年4月，FDA對Relyvrio的試驗設計與操作提出質疑，提出需要等招募人數更多的三期試驗結束才能接受申請。但是，在"生命倒計時"的漸凍症患者聲討中，FDA最終做出妥協，於同年9月允許Relyvrio以二期試驗結果申請上市。
而在上市專家委員會的討論中，專家們再次表達了對Relyvrio現有數據說服力的懷疑——試驗規模小、缺失數據、用於分析主要終點的統計方法的適當性以及隨機化方案等問題。
也就是說，專家們認爲，二期結果雖具有統計學意義，但仍不足以確定Relyvrio可以改善疾病進展。
2022年9月8日，FDA不顧專家委員會的反對，提前批准Relyvrio上市。
由於Relyviro的研發、上市都獲得了漸凍症患者組織的大力支持，這也使得該藥上市前就在漸凍症患者羣體中知名度很高，上市後也迅速獲得市場青睞。
此前，Relyvrio的定價爲每年15.8萬美元（約合人民幣114萬元）。財報顯示，2023年，Relyviro銷售額達3.8億美元（約合人民幣27億元）。
儘管定價高昂，ALS也屬於罕見病，Relyviro仍創造了一個市場奇蹟。而根據華爾街分析師預測，該藥在巔峰時期有望創造超過10億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
遺憾的是，上市僅一年半，Relyviro就從雲端墜落。
02 走向退市
儘管Relyvrio在早期研究中展現了一定潛力，但在更大規模、更長時間的試驗中，其療效並未得到充分驗證。
3月8日，Amylyx宣佈Relyvrio在3期臨牀試驗失敗，公司股價暴跌82%，從近20美元/股跌至3.36美元/股，最新股價僅1.87美元/股，市值僅剩1.27億美元。
4月4日，Amylyx也宣佈了一個被很多人認爲是必然的動作，Relyvrio將退市。
Relyvrio已獲批上市還被要求做臨牀三期，這是因爲其上市本身充滿爭議。當初，由於沒有看到生物標記物差異無法以替代終點做加速審批，因此Relyviro已經獲得了完全批准。
兩者的區別在於，加速批准建立在後期驗證性臨牀試驗成功，才能轉爲全面批准。FDA針對該藥召開的專家聽證會裡，不少專家對Relyvrio全面獲批後，其後續3期臨牀試驗的意義和可行性表達了深切的擔憂。
而FDA則是基於強烈未滿足的臨牀需求和患者呼聲，決定批准其上市。當然，FDA也做好了藥物無效時撤市的準備。
爲了消除監管顧慮，Amylyx在專家聽證會上表態稱，如果三期試驗不成功，公司自願將產品撤出市場。
如今，Amylyx履行了當初的承諾。與此同時，Amylyx表示，若後續患者希望繼續治療，可通過醫生聯繫過渡到免費藥物計劃。
Relyviro退市背後，一個不容忽視的因素是，其試驗結果過於失敗。
根據Amylyx在2024年美國神經學學會年會上提交的數據，在48周內，接受Relyvrio的患者在修訂的肌萎縮側索硬化功能評分量表（ALSFRS-R）中下降了14.98點。在後期試驗中，安慰劑組患者的分數比基線下降了15.32點。由此產生的治療效果爲0.343，統計顯著性的P值高達0.667，沒有統計學意義，距離顯著差異的距離更是過大。
主要終點之外，次要終點也全部錯過。甚至於，亞組分析同樣沒有發現顯著功效的信號，也就是說，根據現有數據無法推斷Relyviro在某些患者中可能的有效性。
儘管已經決定從加拿大和美國退市，但Amylyx仍在試圖找出Relyviro失敗的原因。"可能有某些生物標誌物，可能有某些生物差異，還是其他？還是隻是統計問題？我認爲所有這些都是可能的，也是我們想繼續瞭解更多的事情。"Amylyx聯席CEO表示。
Relyviro的退市，對於Amylyx這家之前日入鬥金的biotech來說，無疑是重大打擊。在宣佈退市的同時，公司也宣佈了裁員70%的決定，以節約現金流，確保公司至少能夠維持運作至2026年。
03 Relyvrio帶來的啓示
創新藥總是承載着無數患者的希望。但像Relyviro這樣與患者深度"綁定"，甚至上市，也是在患者的強烈請願下，才讓FDA改變主意的並不多見。
而Relyviro的失敗，似乎也不會令人太意外。
當初FDA專家一致反對其上市，認爲二期臨牀數據不足以證明其有效性；到了2023年10月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會也建議拒批Relyvrio在歐洲上市。
如果從ALS新藥研發層面出發，Relyvrio也只是衆多失敗者中的一員。
僅在2023年，就有多個ALS新藥研發遭遇失敗。從Cytokinetics的reldesemtiv未能通過中期分析，到Apellis和Sobi宣佈停止pegcetacoplan的開發，再到BrainStorm Cell Therapeutics撤回NurOwn的上市申請，這無不映射出ALS藥物研發的艱難。
到了今年，壞消息還在接踵而至。一個多月前，Denali Therapeutics透露，其與賽諾菲合作研發的藥物DNL788治療ALS的二期HIMALAYA研究未能達到ALSFRS-R評分的主要終點。
而對於漸凍症患者來說，Relyviro的失敗及退市，將使他們面對更有限的治療選擇，新的有效藥物還需要漫長的等待與不確定性的煎熬。
儘管失敗在ALS領域似乎成了常態，但Relyviro的經歷仍爲我們帶來了啓示。
首先，設計ALS臨牀試驗時，選擇合適的主要終點和次要終點頗爲重要。爲了確保試驗的有效性，選擇的臨牀終點應具有臨牀意義、可準確測量，並對藥物的效應具有足夠的敏感性。
一般情況，主要終點通常包括延緩疾病進展、提高患者生存率或生活質量等，而次要終點可以是生物學指標，比如生物標誌物的變化等。Relyviro提示着我們，如果能夠發現和利用這些生物標誌物，可以更早地診斷ALS、預測疾病進展並評估治療效果，指導臨牀。
其次，由於ALS患者表現出極高的臨牀異質性，包括症狀的種類和程度、病情進展速度的不同，因此，同一種藥物或許很難對所有患者都產生顯著療效。這種情況下，篩選對藥物治療敏感的患者亞羣進行臨牀試驗顯得尤爲重要。
可惜的是，Relyviro的亞組分析同樣沒有發現顯著功效的信號。
或許，在設計神經退化性疾病藥物臨牀試驗方案時，需要特別重視患者個體差異的影響，通過加大樣本量或是優化研究方法、反覆評估，來提高研究的準確性和可靠性。
同時，在臨牀階段早期，就需要受試者的生物標誌物、臨牀指標及其他相關的生理學和分子學數據，以便更好地識別出對治療方法有積極反應的患者亞羣，爲後期的臨牀試驗選擇更合適的患者。
當然，更重要的是，ALS發病機制複雜，其中遺傳性ALS大約佔10%，散發性則高達90%，因此，在早期藥物研發階段，明確藥物的作用機理，理解其如何影響ALS的病理生理過程，並設定明確的治療目標。這也是所有ALS新藥需要爲之努力的。
儘管研發困難重重，但全球藥企對於ALS的研發仍保持較高的熱情。據醫藥魔方數據庫的不完全統計，針對ALS適應症且處於III期臨牀階段的藥物近20個。
面臨相當的未滿足臨牀需求，漸凍症患者迫切需要創新治療藥物。期待醫學界能夠早日找到攻克漸凍症的關鍵鑰匙，爲患者帶來新生的希望。