北京大學第三醫院喬傑院士團隊項目獲國家自然科學獎
作者：孔菲 仰東萍 蘆欣怡
2024年6月24日，2023年度國家科學技術獎勵大會在人民大會堂隆重舉行。北京大學第三醫院作爲第一完成單位、喬傑院士作爲第一完成人的項目“人類生殖發育表觀遺傳調控機制及代際傳遞規律研究”榮獲國家自然科學獎二等獎，這是北京大學第三醫院自建院以來獲得的首個國家自然科學獎二等獎。
該項目圍繞表觀遺傳如何重塑人類生殖細胞命運、實現代際傳遞這一關鍵科學問題，揭開了人類生殖發育過程兩次大規模表觀遺傳重塑細胞命運的奧秘，闡釋了父母源表觀遺傳信息代際傳遞的規律。
我國面臨人口負增長和生育力下降的嚴峻形勢。生殖發育障礙不僅導致了不孕不育、胚胎停育與出生缺陷，而且與成年期多種重大慢病的發生密切相關。提高出生人口數量和質量已成爲保障國家長期可持續發展的重大戰略需求。
北京大學第三醫院婦產科是中國內地首例試管嬰兒誕生地，具有臨牀診療與基礎研究“雙輪驅動、協同發展”的學科特色，現已成爲國際上診療規模最大、技術最全面的生殖專科診治中心，以及國際頂尖的人類生殖發育基礎研究與轉化中心。經過近四十載的辛勤耕耘與不懈發展，團隊學科帶頭人從張麗珠教授到喬傑院士有序傳承，成功實現了從初步建設到突破性引領的跨越式發展。高水平多層級平臺體系不斷完善，承載“教育部創新團隊”、“國家自然科學基金委員會創新研究羣體”、“國家自然科學基金委員會基礎科學中心”建設，構建了一套完整的“臨牀需求—理論突破—技術創新—成果轉化”的全鏈條研究模式；獲批國家婦產疾病臨牀醫學研究中心、女性生育力促進全國重點實驗室等，成爲婦幼生殖健康高精尖創新轉化的國家戰略研究高地。此外，團隊持續提供高水平醫療服務保障、積極帶動我國生殖醫學整體發展、開放共享推動學科國際影響力快速提升、協同北大臨牀醫學學科發展和交叉合作、組織參與婦幼生殖健康領域科技發展戰略規劃等，爲國家制定相關發展路徑提供了重要的參考建議，助力我國在該領域實現更爲精準、高效、可持續發展。
團隊始終以前沿技術發展和基礎研究突破爲樹立學科領域地位和引領發展的根本。在學科發展初期，着力從臨牀需求出發，針對疑難疾病臨牀診治，揭示發病機制、創建精準診療新技術，自主研發醫療產品實現國產化，提高了母嬰健康水平，先後榮獲國家科技進步獎二等獎3項（2009，2011，2017）。近十年來，團隊不斷探索基礎研究突破新路徑，針對生殖發育障礙與出生缺陷防治難題，從生命形成起始階段尋找遺傳與表觀遺傳學病因。既往研究因表觀遺傳修飾調控方式多樣，物種間差異大，其參與人類精卵胚胎細胞的命運決定與代際傳遞方式一直是難解之謎。針對這一瓶頸，項目組就表觀遺傳如何重塑人類生殖細胞命運、實現代際傳遞的關鍵科學問題進行了系統解析，獲得2023年度國家自然科學獎二等獎。
人類配子發生與胚胎髮育過程的兩次表觀重編程
本項目建立了人類生殖細胞發育的表觀遺傳驅動理論，拓展了人類生殖調控認知邊界：
闡明表觀遺傳機制如何調節人類生殖細胞命運轉變（多能性原始生殖細胞—特化成熟配子—全能胚胎細胞—譜系分化），揭開代際傳遞的表觀調控之謎；鑑定了人類生殖細胞發育進程中關鍵基因調控網絡，描繪了人、鼠生殖細胞發育關鍵調控因子存在顯著物種差異性。成果入選“高被引論文”，2015年中國科學、中國生命科學十大進展。
創立開發COOL-seq等單細胞表觀多組學測序技術，突破單細胞水平多維表觀遺傳信息解析的技術壁壘；基於技術的創新，明確了臨牀上胚胎無創診斷中游離DNA的來源，解決了長久困擾臨牀的重要問題，進而開發出優質胚胎篩選技術，助力提高臨牀胚胎着牀率。
通過模擬建立體外人類胚胎着牀體系，突破胚胎體外長時培養技術瓶頸，打開了人類早期發育的“黑匣子”。研究發現，人類胚胎在圍着牀期階段的各細胞譜系均具備特徵性基因表達，協同調控胚胎的着牀與發育過程，呈現出母胎連接的“預備狀態”；揭示了人類雌性胚胎X染色體隨機失活起始於圍着牀期胚胎階段，以平衡雌雄胚胎間的X染色體表達劑量。成果發表在Nature雜誌，入選2019中國生命科學十大進展。
綜上，本項目推動了我國生殖發育基礎研究進展，具有良好的轉化應用前景，所開發的配子胚胎遺傳學診斷與評估新方法，授權國家發明專利並轉化，同時納入行業標準及共識。團隊受邀在國內外權威期刊發表多項評述，主辦國際學術大會，顯著擴大了我國的學術影響力，促進我國人類生殖發育研究從“國際跟跑”到“國際領跑”， 爲指導生殖發育障礙與出生缺陷等疾病的精準診治提供病因學診斷依據，爲促進生育力和提高出生人口質量提供了重要科技支撐。
本項目完成人北京大學第三醫院喬傑（前排中）、北京大學湯富酬（前排左2），北京大學第三醫院閆麗盈（前排右2）、嚴傑（前排左1）、李蓉（前排右1）
本研究得到了科技部973計劃、“國家自然科學基金創新研究羣體項目”、“國家自然科學基金傑出青年基金”、“國家自然科學基金優秀青年基金”、北京市科技計劃等項目的支持。