陳列平最新綜述、預防新冠新藥、100個新靶點……這10篇熱門報道你錯過了嗎？

轉眼2022年已接近尾聲，過去1年醫藥魔方Pro發表了近600篇文章，圍繞新靶點、新技術、新療法，跟蹤報道了頂級學術期刊的重磅研究成果、醫藥行業早期投融資事件、創新藥項目的早期臨牀數據。同時，我們還輸出了多篇綜述報告、原創分析文章，且邀請多位一線專家解讀了重磅進展、熱門事件，分享行業洞見。歲末之際，摘選2022年最受歡迎的10篇文章，再次分享給大家。

TOP1 陳列平Nature最新綜述：深刻反思，PD-1聯合療法臨牀試驗

6月14日，腫瘤免疫療法先驅、耶魯大學醫學院陳列平教授與Tae Kon Kim、Esten N. Vandsemb及Roy S. Herbst三位科學家在Nature Reviews Drug Discovery雜誌上發表了題爲“Adaptive immune resistance at the tumour site: mechanisms and therapeutic opportunities”的Perspective文章，討論了爲什麼定義腫瘤部位的適應性免疫抵抗（AIR）機制應該是指導未來藥物開發的關鍵焦點，以及改善當前癌症治療的實用方法有哪些。【】

四種不同的腫瘤免疫微環境（TIME），理論上，I型、III型和IV型腫瘤可以通過不同的策略轉化爲II型腫瘤，與抗PD-1/PD-L1療法協同作用（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

TOP2 “本來無一物，何處惹塵埃”——也談本土新藥創新和焦慮

本土的新藥創新大多踩着領頭大哥的腳印前行；只要大哥不迷路，我們的創新就成功了。領頭大哥最終可以吃澳洲牛排喝法國紅酒，我們至少有回鍋肉就二鍋頭。但是現在發現一個肉片有幾十個同行在搶，而且吃相難看。

我們焦慮了。License-in和quick follow-on的賽道太擁擠了，連小D也盤了辮子做新藥了。中美關係、國家集採暴露了我們其實在光腚狂奔。我們把本來認爲阻礙我們奔跑的褲子重新穿上，但是褲子要麼千瘡百孔，要麼根本找不到。

我們要反思。我們都是科學家出身的，科學本來就是我們創新的驅動，爲什麼自己不做領頭大哥！不幸的是，深度測序後發現我們底層創新（新MOA或新靶點）的基因被temporally and spatially silenced；成長到今天，我們是被大環境催熟的：表面光鮮，其實不太好吃。

我是個大學教授，做蛋白降解的基礎研究，融過資，創立過公司。沒有走過一條直路，更糟的是，大多數都是死衚衕。所以總是暗暗給自己鼓勁：創新就是從無數死衚衕裡找到出口，出口處自有牛排和紅酒。【】

——倉勇，上海科技大學生命科學與技術學院教授；達歌生物聯合創始人

TOP3 Nature最新報告：跨國藥企TOP20 VS 中國藥企TOP20

10月27日，上海復旦大學藥學院教授作爲通訊作者在Nature Reviews Drug Discovery發表了一篇關於中國醫藥行業創新分析的文章。該文依據Torreya research（一家專注於醫藥領域的全球活躍投資銀行）公佈的The Pharma 1000 - Top Global Pharmaceutical Company Report，選出了在中國排名前20的製藥公司與在全球排名前20的跨國製藥公司，並利用科睿唯安分析公司的Cortellis數據庫，分析、比較了2012年至2021年（截至2021年12月13日）10年間這些公司的研發管線，以幫我們更清楚地瞭解中國製藥行業在創新研發方面的全球地位。【】

Top20跨國公司和中國公司臨牀階段產品概況

TOP4 Nature重磅：一種常見藥物，或許能預防新冠

12月5日，Nature雜誌發表了英國劍橋大學Fotios Sampaziotis等人的最新研究成果，介紹了一種補充COVID-19疫苗接種的新型化學預防方法。研究確定了法尼醇X受體（FXR）控制血管緊張素轉換酶2（ACE2）表達的新功能，並提供了調節該通路有助於減少SARS-CoV-2感染的證據。

ACE2位於人體細胞膜，是SARS-CoV-2進入和感染細胞的主要通道。通過類器官實驗，研究人員發現阻斷一種叫做FXR的膽汁酸敏感蛋白可以減少ACE2在細胞表面的數量。FXR廣泛存在於肝臟細胞表面，在身體其他部位也有分佈。熊去氧膽酸（UDCA）是一種阻斷FXR並可治療某些肝臟疾病的藥物。以UDCA處理人類肺、腸和肝臟類器官模型，ACE2水平顯著降低，SARS-CoV-2細胞感染水平下降。

爲確證這一發現，實驗人員以UDCA處理倉鼠，結果表明這類藥物可以預防SARS-CoV-2感染。進一步的驗證實驗中，研究人員在一對不適宜移植的捐贈人肺中測試UDCA。以SARS-CoV-2處理肺臟前，研究人員對肺臟進行通氣並用血液樣液體灌注以維持其活性。隨後，以UDCA的生理鹽水溶液處理其中一個肺臟，另一個肺臟僅以生理鹽水處理作爲對照。數據顯示，UDCA處理的肺臟中SARS-CoV-2的感染水平下降。8例接受UDCA治療的健康受試者中，病毒進入細胞主要入口的鼻細胞中ACE2水平降低，理論上可以提高人體對SARS-CoV-2的抵抗力。【】

TOP5 “神刊”CA 最新癌症統計：美國癌症死亡率較峰值下降32%

每年美國癌症協會（ACS）都會預估美國新發癌症病例和死亡人數，並彙編基於人口的癌症發生率和結果的最新數據。2022年，最新的研究報告（發病率數據截至2018年，死亡率數據截至2019年）於1月12日發表在“神刊” CA: A Cancer Journal for Clinicians 上。相關數據可訪問互動網站Cancer Statistics Center (https://cancerstatisticscenter.cancer.org/#!/)。

報告指出，在過去28年中，美國死於癌症的風險有所下降。癌症死亡率從1991年峰值至2019年下降了32%。其中一些下降似乎與肺癌患者診斷後壽命延長的比例增加有關，還有部分原因是更多人在疾病早期被診斷。【】

2022年美國按性別分類預估的十大主要癌症類型的新病例和死亡人數。 （來源：CA: A Cancer Journal for Clinicians）

TOP6 Cell重磅成果：無需卵子、精子和子宮，幹細胞成功培育出胚胎

卵子遇到精子——這是生命開始的必要第一步，也是胚胎髮育研究中常見的第一步。然而，8月1日，以色列魏茨曼科學研究所的科學家們在Cell上發表文章報道，他們成功利用幹細胞在子宮外培育出小鼠的合成胚胎模型，這一過程無需精卵結合。該方法爲研究幹細胞如何在發育的胚胎中形成各種器官開闢了新的視野，並且使利用合成胚胎模型生成用於移植的組織和器官成爲可能。【】

TOP7 Science子刊：新冠導致嗅覺喪失，原因找到了！

感染SARS-CoV-2後嗅覺喪失近期受到越來越多討論。12月21日，發表在Science Translational Medicine雜誌上的一篇論文中，來自杜克大學醫學院等機構的科學家們報告稱，一些人在患COVID-19後無法恢復嗅覺的原因與嗅覺神經細胞持續受到免疫攻擊以及相關細胞數量下降有關。這些發現爲一個困擾着數百萬人的棘手問題提供了重要的見解。【】

TOP8 100個新靶點 | 2022年度

2021年底，醫藥魔方Pro首次推出了《》年度盤點特別企劃文章，受到了讀者的廣泛關注。2022年，全球科學家和藥物研發人員在新靶點發現方面依然取得了多項重要成果。例如，在癌症方面，數十個新靶點涌現，其中不乏、、、P2X4 receptor、等里程碑靶點；此外，科學家們發現了多個有望助力CAR-T治療實體瘤的新靶點，如PTP1B、CDH17、PARP11、PRDM1、NR4A3等。

在AD領域，多個潛力靶點“浮出水面”，包括、、、interferon、HCAR2、ATAD3A。值得一提的是，其中有兩個里程碑靶點（、）由中國科學家參與發現。

在新冠方面，2022年也有多個新靶點被發現，包括、DOCK2 、caspase-6、NSP6等。其中FXR阻斷劑因具有補充COVID-19疫苗預防作用的潛力而引發關注。

除此之外，過去一年，肥胖、衰老、糖尿病、帕金森病、抑鬱症、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、多發性硬化症、瘙癢、纖維化疾病、哮喘、睡眠呼吸暫停等疾病領域也都在靶點發現方面有新進展。

歲末之際，醫藥魔方Pro梳理並篩選出了2022年值得關注的100個新靶點（），希望能夠給國內創新藥研發人員和投資者提供一些參考。【】

TOP9 Nature里程碑：二甲雙胍，靶點找到了！

二甲雙胍誕生於上個世紀20年代的歐洲，是一種近百年的老藥。自問世以來，它便以臨牀上的優異表現躋身爲糖尿病治療領域的王牌藥物。它在有效降低糖尿病人血糖的同時，並不會引起低血糖、酸中毒等副作用，同時還可以緩解脂肪肝，提高胰島素敏感性，改善心血管功能。此外，二甲雙胍還有抗衰老、延長壽命、抗癌的效用，進而被冠上了“神藥”的稱號。然而，儘管有着如此耀眼的作用，其分子靶點卻一直沒有弄清，這極大地限制了人們對二甲雙胍的理解和應用。

廈門大學林聖彩院士團隊長期致力於細胞信號轉導的研究。從2014年起他們就對二甲雙胍產生了興趣。經過探索，該團隊在2016年於Cell Metabolism上報道了二甲雙胍通過溶酶體通路激活蛋白質激酶AMPK的初步結論。AMPK蛋白質激酶是細胞中調節多種代謝途徑、維持能量平衡的重要分子。二甲雙胍的諸多藥效正是通過激活AMPK才得以實現。

在此基礎上，又經過了幾年探索，林聖彩院士團隊最終找到了二甲雙胍的分子靶點——PEN2，並理清了其導向溶酶體通路，激活AMPK的具體方式。相關研究成果於2月24日發表在Nature雜誌上。【】

TOP10乾貨！PROTAC重磅綜述：一文揭示80多個熱門靶點、248個代表性分子

6月9日，清華大學饒燏教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy 雜誌上發表了題爲“PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)”的綜述文章，對2020-2021年發表的具有代表性的PROTAC進行了總結和回顧，展示了蛋白降解領域令人振奮的進展。【】

基於PROTAC的人類“可降解”激酶列表（點擊圖片查看大圖； 來源： Signal Transduction and Targeted Therapy ）

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