非奈利酮循證版圖持續擴大，心衰獲益再添三項新證！
2024年歐洲心臟病學會年會(ESC 2024)上公佈的FINEARTS-HF研究證實，非奈利酮可顯著降低射血分數輕度降低的心衰(HFmrEF)和保留射血分數保留的心衰(HFpEF)患者的主要終點(心血管死亡和總體心衰事件複合終點)事件風險，改善患者生活質量1。FINEARTS-HF研究的陽性結果爲非奈利酮在該人羣中的臨牀應用提供了堅實的循證支持。自FINEARTS-HF研究之後，多項該研究的亞組分析結果陸續發佈，一致證實非奈利酮爲HFmrEF/HFpEF患者可帶來早期且持續的心衰和長期生存獲益2-4。
近期，《J Am Coll Cardiol》和《Circulation》雜誌再次發佈了三項FINEARTS-HF研究預設亞組分析，這些研究結果一致顯示，非奈利酮的心衰獲益和生活質量改善不受患者基線KCCQ和SGLT2i治療的影響，且其在伴近期發生心衰事件的HFmrEF/HFpEF患者中可能具有更大獲益。本期特邀山東大學齊魯醫院季曉平教授對這三項FINEARTS-HF研究預設亞組分析結果進行深入解讀，以期爲臨牀實踐提供參考。
FINEARTS-HF研究KCCQ亞組分析：非奈利酮改善患者生活質量，且其心衰獲益不受基線KCCQ影響
堪薩斯城心肌病調查問卷(KCCQ)是一種患者報告的結果指標，可用於評估心衰及心衰治療對患者生活質量的影響(分數越高表示健康狀況越好)。FINEARTS-HF研究證實非奈利酮可顯著降低HFmrEF/HFpEF患者總體心衰事件和CV死亡複合事件發生風險，且改善患者生活質量[非奈利酮組患者堪薩斯城心肌病調查問卷總症狀評分(KCCQ-TSS)顯著高於安慰劑組，P＜0.001]1。近期，《J Am Coll Cardiol》雜誌發佈的FINEARTS-HF研究KCCQ亞組分析5根據基線KCCQ-TSS評估了非奈利酮的療效和安全性及非奈利酮對KCCQ-TSS的影響。研究結果顯示，非奈利酮在不同KCCQ-TSS範圍人羣中具有一致獲益，其降低總體心衰事件和CV死亡複合事件發生風險不受基線KCCQ-TSS影響(0≤KCCQ-TSS<57: RR=0.82; 95%CI: 0.68-1.00; 57≤KCCQ-TSS<81: RR=0.88; 95%CI: 0.70-1.11; 81≤KCCQ-TSS≤100: RR=0.88; 95%CI: 0.69-1.14; P交互作用= 0.89)。
此外，與安慰劑相比，非奈利酮組12個月KCCQ-TSS 改善顯著 (組間差異：1.62; 95%CI: 0.69-2.56; P＜0.001)(圖1)。非奈利酮組KCCQ-TSS改善≥20分的患者比例也顯著高於安慰劑組，提示非奈利酮可有效改善患者生活質量(圖2)。
圖1. 校正後的平均KCCQ-TSS評分結果
圖2. 不同KCCQ-TSS評分變化的患者比例
FINEARTS-HF研究SGLT2i亞組分析：無論是否接受SGLT2i治療，非奈利酮均具有一致心衰獲益
HFmrEF/HFpEF患者面臨着較高的長期發病和死亡風險，鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2 抑制劑(SGLT2i)和非奈利酮均已被證明可降低該人羣的心血管事件風險，但兩者聯合治療的效果尚不清楚。近期發佈的FINEARTS-HF研究SGLT2i亞組分析6評估了聯合使用SGLT2i對非奈利酮療效和安全性的影響。研究結果顯示，無論患者在基線時是否接受SGLT2i治療，非奈利酮均可顯著降低總體心衰事件和CV死亡複合終點事件發生風險(P交互作用= 0.76) (圖3)。
圖3. 基線接受和未接受SGLT2i治療患者的主要終點結果
此外，在隨訪期間，980例受試者新起始SGLT2i治療，非奈利酮組新起始SGLT2i治療患者比例顯著低於安慰劑組(17.7% vs. 20.1%; HR=0.86; 95%CI: 0.76-0.97）(圖4)。在安全性方面，非奈利酮與SGLT2i聯合使用時，無新的安全性不良信號。FINEARTS-HF研究SGLT2i亞組分析結果提示，非奈利酮的心衰和心血管獲益不受基線SGLT2i治療的影響，且HFmrEF/HFpEF患者聯合使用非奈利酮和SGLT2i治療可能帶來額外的心血管保護。
圖4. 新起始SGLT2i治療的患者比例
FINEARTS-HF研究近期心衰事件亞組分析：非奈利酮在伴有近期心衰事件的HFmrEF/HFpEF患者中絕對獲益增強
伴有近期心衰事件（因心衰非計劃性住院或者緊急就診）的患者，無論左心室射血分數(LVEF)如何，均有較高的復發住院和死亡風險。最近發佈的FINEARTS-HF研究近期心衰事件亞組分析7評估了非奈利酮的療效和安全性與心衰事件之間的關係。研究結果顯示，在納入的6001例HFmrEF/HFpEF患者中，入組期間或7天內、入組7天-3個月內、入組＞3個月發生心衰事件和無心衰事件的比例分別爲20.3%、33.8%、15.6%和30.3%。主要終點事件發生率與心衰事件發生時間呈負相關，入組期間或7天內發生心衰事件患者主要終點事件發生風險是入組>3個月或無心衰事件患者的2倍以上(RR=2.13; 95%CI: 1.82-2.55)。
此外，無論患者是否發生或何時發生過心衰事件，非奈利酮均具有一致的主要終點事件獲益(P交互作用= 0.07)，且在入組7天內發生心衰事件患者(RR=0.74; 95% CI: 0.57-0.95)和入組7天-3個月內發生心衰事件患者(RR=0.79; 95%CI: 0.64-0.97)中，非奈利酮降低主要終點事件的程度高於入組>3個月或無心衰事件患者(RR=0.99; 95%CI: 0.81-1.21) (圖5)。提示，在發生心衰事件後早期使用非奈利酮可能帶來更大的心血管獲益。
圖5. 不同心衰事件發生時間的患者主要終點事件結果
在安全性方面，在發生近期心衰事件的患者中，非奈利酮治療患者發生高鉀血癥和腎功能惡化等不良事件的風險並未增加。
結 語
FINEARTS-HF研究及隨後發佈的多項亞組分析結果證實非奈利酮可爲HFmrEF/HFpEF患者帶來早期且持續的心血管和心衰獲益，提高患者生存週期，且其獲益不受患者基線LVEF的影響。近期發佈的三項FINEARTS-HF研究預設亞組分析進一步豐富了非奈利酮的心衰循證證據。隨着非奈利酮心衰獲益循證版圖持續擴大，非奈利酮或將改寫HFmrEF/HFpEF指南，成爲該類人羣的標準治療藥物。
專家簡介
季曉平 教授
山東大學齊魯醫院心內科副主任，主任醫師，博士生導師，山東大學二級教授
The Fellow of ACC(FACC)
山東省首屆心血管病學專業博士生 2005-2006年在美國hartford醫院研修學習
山東醫學會心血管病分會前任主任委員
中華醫學會心血管病學會第九屆全國委員，心衰學組委員
中國醫師協會心血管心血管內科醫師分會常委，腫瘤心臟病分會副主任委員
國家心衰專病中心副主任委員
中國醫師協會心力衰竭專業委員會常委
國家心力衰竭醫聯體山東省中心主任委員
山東卒中學會心血管專業委員會主任委員
國家食品藥品監督總局新藥評審專家
國家自然基金評審專家
國家心血管病專業質控中心專家委員會心力衰竭專家工作組專家
心力衰竭國際學院特聘導師
全國臨牀醫學專業學位教學案例評審專家 多家雜誌編委及審稿人
承擔或參加863、973、十一五、十二五、十三五、國自然等課題
1986年工作至今，有着豐富的臨牀經驗。對疑難心血管疾病，特別是心衰的診治有着很深的造詣。已培養博士生、碩士生70餘名。
山東省急需緊缺高層次人才
胡潤百富好醫生
參考文獻：
1.Scott D. Solomon,etal. N Engl J Med. 2024 Sept 1. doi:10.1056/NEJMoa24071.
2.Vaduganathan M, et al. JACC. 2024. doi: 10.1016/j.jacc.2024.09.018.
3.Vaduganathan M, et al. JAMA Cardiol. 2024. doi:10.1001/jamacardio.2024.3782.
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