基因療法第一網紅，翻盤越來越難了

提到基因療法，藍鳥生物是繞不開的一個存在。

1992年，兩位麻省理工學院的研究人員創立了藍鳥生物的前身Genetix Pharmaceuticals。經過近20年的堅持，藍鳥生物在基因療法的努力方顯成效。

2010年，《nature》發佈了一項臨牀試驗結果，在藍鳥生物Lentiglobin基因療法的臨牀試驗中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。

要知道，此前對於地中海貧血患者只有終身輸血這一治療方案，而藍鳥生物則爲地中海貧血患者帶來新的希望。

藍鳥生物也由此一戰成名，獲得了衆多投資人的青睞。2013年6月，藍鳥生物登陸納斯達克。

此後，藍鳥生物一路向上，不僅收穫了衆多榮譽，2017年被評爲全球最聰明的50家公司之一，2018年被評爲最有可能被收購的十大併購標的之一；公司股價更是水漲船高，2018年時市值最高曾逼近300億美金。

然而，命運總是充滿波折與意想不到。2020年，藍鳥生物首款基因療法產品獲批，這本該是其高光時刻的開始，沒想到卻成了其過山車式命運的最高點。自此之後，藍鳥生物的一路向下，如今市值已不足1億美金。

更糟糕的是，當前公司負面不斷，產品安全性問題爭議持續，藍鳥生物的處境變得越來越危險……

/ 01/ 7名患者患癌風波

日前，發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究，讓藍鳥生物陷入了風波。

該研究是針對基因療法Skysona治療腦腎上腺腦白質營養不良2-3期研究（ALD-102和 ALD-104）和一項正在進行的隨訪研究（LTF-304）數據。

結果不容樂觀：67名兒童患者中，7 名接受Skysona治療的兒童患上了血癌。6例被診斷爲骨髓增生異常綜合徵（MDS），在Skysona治療後 14 至 92 個月內出現；另一名患者在57個月時被診斷出患有急性髓性白血病（AML）。

目前，6 例MDS患者接受了幹細胞移植治療，1 例患者因移植物抗宿主病而死亡。AML患者仍然活着，並且對移植表現出良好的反應。

導致7名兒童患癌的根源，是Skysona。

Skysona作爲一種基因療法，通過將ABCD1基因的功能性拷貝遞送到患者的造血幹細胞中來發揮作用，從而促進能夠表達功能性ALDP蛋白的成熟單核細胞的產生。

但其存在風險，Skysona療法中的慢病毒載體整合到原癌基因中，會誘發血液瘤。Skysona的標籤上帶有血液系統惡性腫瘤的黑框警告，包括MDS等"危及生命的病例"。

而上述7 名接受Skysona 治療的兒童患上了血癌，大致原因也是如此。據研究人員稱，新出現的血癌與與癌症相關基因中的克隆向量插入有關，同時也與某些感興趣位點的體細胞突變累積有關，包括KRAS、WT1和CDKN2A基因中的突變。

雖然患癌風波將會如何影響藍鳥還不得而知，但這無疑再次爲我們敲響了安全性警鐘。

/ 02/ 安全、安全、安全

安全問題一直是懸在基因療法之上的達摩克里斯之劍。

1999年，一名18歲少年在接受腺病毒基因療法後發生嚴重免疫反應死亡，這是第一例因基因療法而死亡的患者。

這一事件，也使得FDA收緊了對於基因療法的臨牀審批，基因療法因此沉寂了十餘年之久。

直到2017年12月，美國首個基因療法獲批上市，由Spark Therapeutics開發的Luxturna基因療法，用於治療眼科疾病。基因療法得以再度活躍。

不過，安全問題並未隨着基因療法獲批上市而消失。相反，安全問題如同一顆定時炸彈，仍然威脅着基因療法的發展。

2021年2月，藍鳥基因療法bb1111對鐮狀細胞貧血患者的1/2期臨牀試驗中，產生了兩個疑似血液腫瘤病例 ，一位受試者被診斷爲急性髓性白血病，另一名患者發生了骨髓增生異常綜合徵。

因爲可能存在的致癌風險，FDA叫停了藍鳥生物bb1111的臨牀試驗。

與此同時，已經在歐洲獲批上市的Zynteglo，因爲與其使用了相同的慢病毒粒載體，存在潛在的安全問題，也被藍鳥生物暫停銷售。

經過5個月的評判，最終證明治療收益大於風險，Zynteglo得以重新開始銷售，而bb1111臨牀試驗也得以重啓。

但就在半年後，bb1111的臨牀試驗再次遇到問題。

2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治療後出現了持續性非輸血依賴性貧血，18歲以下鐮狀細胞病患者的臨牀研究進被部分擱置。

雖然相比30年前，基因療法的安全性有了很大的提升，但目前基因療法仍然難言徹底安全，而這也絕非藍鳥生物一家之憂。

2020年8月，被安斯泰來30億美元收購的基因療法公司Audentes，其核心產品AT132在臨牀試驗中出現了三位患者死亡。

2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治療後去世。

如今，Skysona的致癌風波再次發酵，告訴我們基因療法的發展仍然如履薄冰，一不小心就會因爲安全問題再次墜入深淵。

/ 03/ 總結

當然，儘管藍鳥生物這一基因療法的先驅墜落，但這並不會影響基因療法仍將持續向上的事實。

僅放眼國內市場，隨着資金的涌入，也已經出現了一批基因療法的新興玩家，如博雅輯因、合生基因、紐福斯、中因科技等。

其中，紐福斯的AAV基因治療藥物NR082和中因科技的基因治療藥物ZVS101e，都獲得了FDA的孤兒藥認證。

不過，對於國內玩家來說，藍鳥生物的經歷在前，安全問題同樣也是部分國內玩家，需要面臨的挑戰。

藍鳥生物從風光無限到無奈墜落，也不過三年多的光景。這背後，也映射了市場對於基因療法的態度變化，從未知的擔心，再到充滿期待的追捧，再到如今歸於平靜。

不少人已經意識到，雖然長遠來看，基因療法仍然具有無限的潛力、廣闊的發展空間，但是短期來看，基因療法針對適應症多爲罕見病，仍屬於一個小衆治療手段。

基因療法中像Zolgensma一樣的只是少數，大多數都如同藍鳥生物一樣，深陷虧損的泥潭之中。

從全球視角來看，基因療法的安全性和商業化問題仍然還未完全找到答案。而在這之前，基因療法仍是一個充滿無限可能但又危險重重的地方。