科普|到了青春期卻遲遲不發育？這種罕見病叫卡爾曼綜合徵

高中生小張最近有些煩惱，他非常羨慕周圍同齡小夥伴們慢慢冒起的鬍鬚、逐漸隆起的喉結、肌肉，甚至臉上冒出的痘痘，而他卻還總是一副小朋友的樣子，不但嗓音依舊是稚嫩童聲，第二性徵也完全沒有變化……身體上的停滯不前，讓小張覺得他彷彿被青春期遺忘了，變得敏感而自卑，與周圍同齡人格格不入，漸漸地更不願意和別人主動交流了。

直到去醫院就診才發現，原來小張的卵泡刺激素、黃體生成素和睾酮水平異常低。同時，醫生詢問了他的嗅覺情況，小張回憶起從小學開始覺得自己嗅覺不太敏銳，但一直誤以爲是鼻炎導致。經過核磁共振檢查發現，導致小張嗅覺缺失的罪魁禍首竟是大腦中主管嗅覺的部分嗅球嗅溝結構發育不良。綜合判斷後，醫生告訴小張，所有這些異常症狀都是由一種叫做卡爾曼綜合徵的罕見病所導致的。

什麼是卡爾曼綜合徵？

卡爾曼綜合徵（Kallmann Syndrome）是一種以性發育異常伴嗅覺減退或缺失爲特徵的罕見遺傳性疾病。女性發病率爲1/50000-1/60000，男性發病率約爲1/10000，因此臨牀病例中男性患者相對發病率更高。2018年，國家衛健委制定的第一批中國罕見病目錄中明確收錄了卡爾曼綜合徵。

爲什麼會發生卡爾曼綜合徵？

胎兒發育時，促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元須伴隨嗅束一同遷徙到下丘腦後，才能發揮其正常生理作用。嗅球和嗅束髮育障礙時，促性腺激素釋放激素神經元的遷徙也隨之發生異常，導致青春期性發育無法正常啓動。

迄今爲止，已經發現50餘種致病基因與卡爾曼綜合徵相關，分別通過X伴性隱性遺傳、常染色體顯性遺傳等不同遺傳方式導致疾病發生。

卡爾曼綜合徵有哪些症狀？

嗅覺障礙：卡爾曼綜合徵患者由於嗅球嗅溝發育異常，存在不同程度的嗅覺障礙，約40%-60%的患者無法正常識別氣味，或者僅能聞到比較強烈的氣味。

性發育異常：促性腺激素釋放激素神經元發育缺陷會導致青春期患者體內黃體生成素、卵泡刺激素、睾酮、雌二醇等相關激素水平無法正常升高，使患者出現性發育異常症狀，並直接影響其生育功能。男性患者可表現爲睾丸、陰莖、陰毛等不發育，無鬍鬚、喉結生長、變聲等第二性徵出現；女性患者會出現無月經來潮等青春期性發育異常，從而造成患者不孕不育。

其他缺陷：部分患者還會出現脣齶裂，色盲、耳聾、腎臟異常等多種其他缺陷。

卡爾曼綜合徵如何治療？

卡爾曼綜合徵的治療目標隨患者不同的年齡階段有所不同。

在兒童期，可採用絨促性素短期治療以促進隱睾下降及小陰莖發育。鑑於身高發育的影響，一般兒童期不主張採用長時間的大劑量性激素的補充，以隨訪監測爲主。

在青春期，可採用絨促性素或者GnRH泵脈衝治療來促進患者青春期性腺、第二性徵等發育。

在成人期，可通過規律注射絨促性素+尿促性素（模擬我們的垂體激素）或者GnRH泵持續皮下輸注的方式（模擬生理性的下丘腦激素分泌）以促進性腺發育，同時促進生殖細胞精子、卵子的生成，幫助多數卡爾曼綜合徵患者實現成功生育的需求。結合遺傳諮詢和輔助生殖技術，還可以避免生育攜帶明確致病基因的後代。

育齡期後的治療較簡單，多數患者僅需補充雄激素以維持性徵、改善生活質量即可。

本文作者：朱惠（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院內分泌科 副主任醫師）