乳癌治療大進步！抗體藥物複合體「魔術子彈」

乳癌治療大進步！抗體藥物複合體「魔術子彈」。(示意圖/Shutterstock)

在「犀利人妻」戲劇裡奪下金鐘最佳女配角獎的朱芯儀小姐，在三月八日婦女節也是她生日當天，透過臉書公開自己罹患第二期或第三期乳癌，腋下淋巴結已有轉移，年紀僅36歲，個性非常勇敢堅強，目前已積極進行全身性的術前輔助治療，等完成全部療程後再接受手術，大家都對她的罹癌深感不捨。一時之間，對於乳癌的治療及最新進展，有很多熱烈的討論。

其實惡性腫瘤的治療不外乎手術、藥物及放射線治療，而傳統藥物治療以化療藥物（化療）爲主，化療是利用化學藥物可以干擾細胞週期，阻止癌細胞繁殖，甚至殺滅癌細胞，但它也會對正常細胞造成某種程度的傷害，因此會帶來一些嚴重的副作用，所以從二十世紀初，就有很多科學家設計將化療藥物用各種方法直接帶到腫瘤細胞再釋放，以免傷及正常細胞。

最有名的例子就是德國科學家Paul Ehrlich（曾於1908年得諾貝爾獎），於1913年提出魔術子彈（Magic bullet）之觀念，但未有任何進展；而在50年後又有學者嘗試將Methotrexate（MTX）和抗體相接，藉以治療白血病，但最後因技術不夠成熟，都是利用在動物（鼠）身上產生的抗體，抗體的免疫原性（Immunogenicity）很高，造成的免疫反應很強，易在人體造成排斥，無法形成有用的治療藥物，最後宣告失敗。

直到1975年Georges Köhler和César Milstein利用雜交瘤（hybridoma）的技術（曾於1984年得諾貝爾獎）成功地製造出單株抗體，緊接着發展出人鼠嵌合抗體（chimeric antibody），但還是會引起一些排斥作用，而後單株抗體的製作技術大幅進步。人源化抗體（Humanized antibody）及全人源化抗體加速研發成功，免疫原性極低，無排斥現象，大幅提高藥物的療效及安全性，所以此等類型單株抗體藥物相繼問世，應用於癌症、自體免疫及相關疾病，嘉惠了許多病患。

(圖/常春月刊提供)

除了單株抗體制程的進步，抗體藥物也朝向抗體藥物複合體（antibody-drug conjugates, ADCs）發展，所謂ADCs是由抗體、細胞毒性藥物及連接子組成的創新藥物，此等創新藥物可以將細胞毒性藥物精準送至腫瘤細胞，然後發揮最強的殺傷作用，而且副作用極少，特稱爲「生物導彈」（即Paul Ehrlich 所謂的「魔術子彈」）。

到目前爲止，已有14款上市的ADCs藥物，尤其在乳癌方面的發展，更是大放異彩，包括對抗HER2陽性乳癌就有極具潛力的ADC如Kadcyla（Trastuzumab Emtansine）及TDxd（Trastuzamab Deruxtecan）兩種，三陰性乳癌亦有Trodelvy（Sacituzumab Govitecan-hziy）一種，可見其在乳癌的診療領域，佔有非常關鍵的地位。

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特別在今年（2022年）3月7日的報導指出Tropics-02之全球多中心進行的第三期臨牀試驗，Trodelvy亦針對荷爾蒙接受體陽性及Her-2受體陰性之轉移性乳癌，之前至少接受一線抗荷爾蒙藥物、細胞毒性藥物（紫杉醇類）和CDK4／6抑制劑治療的病人共收案543病例。

其初步結果證實其無疾病進展及死亡風險降低30%之多，詳細報告將於今年美國臨牀腫瘤學會的年會正式發表，充分顯示ADCs藥物有其雄厚的潛力與臨牀療效。到2021年爲止，乳癌已覈准三種抗體藥物複合體（ADCs），與即將覈准的三種。

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ADCs的作用機轉 ADCs的作用機轉是先通過靜脈注射進入人體血液循環，ADCs中的抗體部分會識別並結合細胞表面的特異性抗原。接着，ADCs藥物被內吞（Endocytosis），形成早期及晚期胞內體（endosome），並且進入溶酶體（lysosome）進行降解，使細胞毒性藥物在腫瘤細胞內以高效活性形式大量釋放，直接殺死或誘導細胞凋亡。

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●ADCs將來面臨的挑戰

目前ADCs藥物整體處於一個非常蓬勃發展的階段，但是將來在研發過程還是會面臨一些挑戰，如下：

1.脫靶毒性：ADCs由靜脈輸入，在血液循環運送過程中可能脫靶，小分子之細胞毒性藥物可能會被提前釋放到血液循環中，造成中毒風險，即所謂的「脫靶毒性」（off target toxicity），包括：肝毒性、血小板減少症、周圍神經病變、中性粒白血球減少、貧血等。

2.蛋白質聚集：ADCs研發過程中的主要障礙就是蛋白質聚集。由於反覆凍融、溫度、濃度、pH值隨時變化，都可能會造成ADCs結構改變引發蛋白質聚集，從而影響免疫原性和產品品質變差。

3.耐藥性：ADCs藥物的耐藥性與癌細胞表面靶抗原（靶點）表現變弱有關，另外亦與細胞週期、訊息傳遞及基因突變之變化等有關。

●結語

1.從全球ADCs市場可以發現，全球研發單位及相關製藥公司，將持續強化連接子、鏈結技術及開發有效細胞毒性藥物等平臺技術，積極改善產品的品質，增加其有效性及安全性，乳癌的ADCs研究亦不例外。

2.此外就適應症而言，目前ADCs藥物在疾病研究領域高度集中在實體腫瘤及血癌。但是，相關研究顯示ADCs藥物在非癌症適應症的領域，亦有不可忽視的潛力，如：自體免疫疾病、細菌感染類疾病、心血管疾病、病毒感染等方面，都有相當大的進展，使ADCs藥物開拓了新方向。

3.在乳癌方面，目前除了單一抗體藥物複合體已有顯著療效，並且陸續有第一、二、三期臨牀試驗持續進行中，此外在全球亦有很多臨牀試驗，目前已經利用ADCs藥物與其他乳癌之治療合併使用，如與免疫治療（PD1及PDL1）之合用，而且除了晚期乳癌使用外，也考慮利用ADCs在早期乳癌進行輔助治療或新輔助治療，相信將來一定有很好的成果呈現，讓乳癌的治療更邁進一大步，造福更多之乳癌病患。