“天價抗癌藥”被FDA要求黑框警告，有何影響？
中新經緯1月25日電 (王玉玲)CAR-T風波又起。近日，美國食品藥品監督管理局(下稱FDA)要求CAR-T企業更新產品標籤，將T細胞惡性腫瘤風險納入幾款產品標籤的黑框警告部分。
公開資料顯示，上述黑框警告是處方藥的說明書上寫明的一種對藥物不良反應的警告標誌，代表該藥物具有引起嚴重的，甚至危及生命的不良反應的重大風險。
CAR-T企業收到通告信
公開資料顯示，美國上市的BCMA定向和CD19定向轉基因自體CAR-T細胞免疫療法共有六款，包括百時美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi、傳奇生物與強生合作的Carvykti、諾華的Kymriah、吉利德的Tecartus和Yescarta。
這些產品分別被批准用於治療多發性骨髓瘤、大B細胞淋巴瘤和其他血癌。本次FDA向百時美施貴寶、傳奇生物、諾華、吉利德悉數發佈了通知信。
FDA向BMS發佈的通知信顯示，自Abecma於2021年3月26日獲批以來，FDA已經意識到在使用BCMA定向和CD19定向轉基因自體CAR-T細胞免疫療法後，存在T細胞惡性腫瘤的風險，嚴重後果包括住院和死亡。
FDA表示，這些信息屬於《聯邦食品、藥品和化妝品法案》定義的“新的安全性信息”，要求BMS在處方說明書上標註黑框警告，加入一段文字，說明“使用BCMA-和CD19-基因改造自體T細胞免疫療法治療後，可能會發生T細胞惡性腫瘤”，在藥物標籤中的“警告和注意事項”部分中的“繼發性惡性腫瘤”項目也需要使用相同的語言。
除了BMS，其他幾家CAR-T企業也收到了更新藥品說明書的要求，內容與BMS類似。
FDA表示，現在FDA已確定T細胞惡性腫瘤安全信號“應包含在所有BCMA和CD19導向的轉基因自體T細胞免疫療法的標籤中”。FDA要求企業在函件發出之日起30日內根據上述指示提交一份補充文件，對已批准的標籤進行修改或通知FDA認爲沒有必要更改標籤，並提交詳細說明理由的反駁聲明。
此前已開啓調查
2023年11月，FDA宣佈調查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T產品存在的引發T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。FDA表示，調查源於其收到關於接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T治療的患者出現T細胞惡性腫瘤(包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤)的報告，報告不良事件數據源來自在研臨牀和/或上市後隨訪。
對於本次多家CAR-T企業被要求黑框警告的影響，據學術期刊nature medicine近日刊發的一篇文章，著名癌症免疫治療專家、賓夕法尼亞大學教授布魯斯·萊文等人撰文稱，應該對CAR-T細胞治療後T細胞惡性腫瘤的報告進行調查，但後續研究的現有數據表明，與其他癌症治療相比，其風險較低。
據 NEJM(學術期刊《新英格蘭醫學雜誌》)醫學前沿，FDA生物製品評價與研究中心主任Peter Marks及高級官員Nicole Verdun近日在NEJM發文稱，自2017年首個此類製品獲批以來，CAR-T細胞療法已成爲復發或難治性血液系統惡性腫瘤的重要治療手段。儘管復發或難治性血液系統惡性腫瘤患者接受CAR-T細胞治療後繼發性T細胞癌症似乎是相對罕見的不良事件，但負責治療接受CAR-T細胞患者的臨牀醫師有必要報告所有新發癌症。建議接受這些製品治療的患者和臨牀試驗參與者終生接受針對新發癌症的監測。
諾華25日迴應中新經緯稱，爲了患者利益，諾華公司將與FDA合作，適當更新Kymriah處方信息。迄今爲止，諾華尚未發現足夠的證據支持Kymriah與繼發性T細胞惡性腫瘤之間的因果關係，並對Kymriah有利的獲益/風險比充滿信心。
近期，傳奇生物剛更新了Carvykti標籤。傳奇生物母公司金斯瑞生物2023年12月公告稱，傳奇生物獲FDA批准產品西達基奧侖賽(產品名，商品名爲Carvykti)在美國處方信息的方框警告中添加了“在Carvykti治療後發生繼發性血液系統惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合徵(MDS)和急性髓系白血病(AML)”的警告信息。
對於這一則黑框警告的影響，中新經緯致電傳奇生物，傳奇生物工作人員表示，在2023美國血液年會(ASH)期間，已經與KOL(關鍵意見領袖)以及臨牀醫生們進行了交流。考慮到復發或難治性多發性骨髓瘤患者中MDS/AML的既定風險，罕見出現的T細胞惡性腫瘤發生事件，以及Carvykti能夠爲患者帶來的獲益，不認爲此次標籤更新會影響Carvykti的市場銷售和放量。
對於本次收到FDA通知要求進行標籤更新的信件對於Carvykti的銷售影響，傳奇生物表示，此次FDA已要求目前已在美國獲批上市的CAR-T產品對T細胞惡性腫瘤發生事件進行相同的標籤更新。由於FDA要求每家公司使用相同的規則更新，因此目前不認爲對Carvykti有什麼影響。
最後，中新經緯注意到，西達基奧侖賽於2023年1月被中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)納入優先審評。本次黑框警告風波對於產品在中國的審批上市會否有影響？
傳奇生物表示，西達基奧侖賽已積累了充足的臨牀有效性和安全性數據來支持產品提交上市申請，對西達基奧侖賽的臨牀研究結果充滿信心，並且會和國家監管機構保持密切溝通，以推進產品審評審批工作的開展。
CAR-T銷量快速增長
CAR-T一直以貴聞名。在美國市場上，Abecma每劑41.95萬美元、Breyanzi每劑41.03萬美元……幾款產品售價均超過兩百萬元。但幾款在美國上市的CAR-T產品全球銷售勢頭較爲強勁。
據米內網全球新藥研發庫，2023年上半年，FDA已批准的6款CAR-T產品合計銷售額達到18.19億美元，較2022年同期的11.68億美元增長明顯。在2023年上半年，吉利德的Yescarta銷售業績最高，達到7.39億美元，同比增長46%。百時美施貴寶的Breyanzi銷售額爲1.71億美元，同比增長106%，Abecma銷售額爲2.79億美元，同比增長78.8%。
1月23日，金斯瑞生物宣佈，傳奇生物產品Carvykti2023年第四季度銷售額約1.59億美元。銷售額系基於合作伙伴楊森向傳奇生物提供的資料，傳奇生物未獨立覈實該銷售數字的準確性。根據此前公告，Carvykti前三季度銷售額3.41億美元。以此計算，Carvykti全年銷售額突破5億美元。
根據位於加拿大/印度的諮詢、聯合市場研究公司Precedence Research2023年10月發佈的報告，2022年全球細胞治療市場價值爲120億美元，預計到2032年將達到837.8億美元，在2023年至2032年的預測期間將以21.50%的複合年增長率增長。
對於細胞療法市場的促進和阻礙因素，Precedence Research表示，第一，全球細胞療法市場的增長得益於慢性疾病和感染病例的增加。此外，糖尿病病例的增加也促進了市場的增長。第二，推動全球細胞療法市場擴張的關鍵因素之一是創新和最新技術的採用。目前，全球有900多家公司在研究先進療法，約有1000項細胞或基因療法臨牀研究正在進行，細胞療法市場的批准數量可能會激增。
不過，Precedence Research稱，細胞療法的高成本是擴大全球細胞療法市場的主要挑戰。此外，缺乏熟練的專業人員也限制了細胞治療市場的增長。
(更多報道線索，請聯繫本文作者王玉玲：wangyuling@chinanews.com.cn)(中新經緯APP)
(文中觀點僅供參考，不構成投資建議，投資有風險，入市需謹慎。)
中新經緯版權所有，未經書面授權，任何單位及個人不得轉載、摘編或以其它方式使用。
責任編輯：李中元 常濤