王志珍/王磊課題組揭示血小板表面Ero1a/PDI電子傳遞系統調控血小板聚集的分子機制

血小板是數量第二多的血液成分，其主要生理功能是感受血管的損傷，在傷口處粘附並聚集，封堵傷口並阻止血液的流失。但是，血小板的過量和異常活化會導致嚴重的心血管疾病，包括心肌梗死、中風等。心血管疾病在全球範圍內均是人口死亡的最主要原因。因此，闡明血小板活化和血栓形成機制具有重要的臨牀意義和社會價值。近年來的研究顯示，蛋白質二硫鍵異構酶（Protein disulfide isomerase, PDI）在血小板活化和血栓形成過程中發揮關鍵調控作用。臨牀實驗表明，PDI可以作爲新的抗血栓藥物的靶點。

PDI是內質網中催化新生肽鏈合成過程中二硫鍵正確形成的關鍵分子。內質網氧化酶Ero1a和PDI組成內質網中最主要的蛋白質氧化摺疊通路。PDI的活性中心的半胱氨酸殘基可分別以氧化態（S-S）或還原態（-SH）形式存在。PDI以何種氧化還原狀態調控血小板活化尚不清楚。此外，Ero1a和PDI是否可以在血小板表面組成電子傳遞系統，從而調控血小板功能也是本領域亟待解決的問題。

2022年1月20日，中國科學院生物物理研究所王志珍/王磊課題組在《Redox Biology》發表題爲“The extracellular Ero1a/PDI electron transport system regulates platelet function by increasing glutathione reduction potential”的文章，首次揭示了血小板表面存在Ero1a/PDI電子傳遞系統，並闡明瞭其調控血小板聚集的分子機制。

研究人員發現氧化態而非還原態PDI能促進血小板整合素aIIbβ3介導的血小板聚集和粘附。Ero1a和還原態PDI共同作用可以增強血小板聚集，說明Ero1a可以氧化PDI來調控血小板聚集。Ero1a小分子抑制劑能夠抑制血小板內源的Ero1a特異性氧化PDI，而不影響其它蛋白質的氧化還原狀態。血小板表面的Ero1a/PDI系統進一步氧化還原型谷胱甘肽（GSH）生成氧化型谷胱甘肽（GSSG），從而建立起一個適合血小板聚集的最佳GSH/GSSG電勢。進一步研究發現，蘆丁（rutin）等小分子抑制劑正是通過阻斷Ero1a/PDI電子傳遞系統起到抑制血小板聚集的作用，提示靶向血小板表面的Ero1a/PDI系統可以作爲抗血小板和抗血栓藥物的新靶點。該項研究成果已經申請了中國發明專利。

圖：血小板表面Ero1a/PDI電子傳遞系統調控血小板聚集的分子機制

中國科學院生物物理研究所王磊研究員和王璐博士（特別研究助理）爲論文的共同通訊作者，王璐爲論文第一作者。 該研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項、中國科學院青年創新促進會和中國博士後科學基金的資助。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231722000167?via%3Dihub