許田：從罕見病研究到批量轉化數十億美元項目，是如何做到的？

7.17

知識分子

The Intellectual

導讀

在中國，傳統上，學術界是純粹的象牙塔，周圍環繞着隔絕人間煙火的堅固高牆，將“純粹”的研究與產業隔離開來。然而，西湖大學副校長許田告訴我們，科技加金融的力量太強大了。

1982年畢業於復旦大學，1990年獲得耶魯大學博士學位，1993年在加州大學伯克利分校完成博士後，之後25年時間，許田任教於耶魯大學並擔任愛華德休斯研究員，曾擔任耶魯大學遺傳學系副系主任和耶魯大學校長顧問。

象牙塔內，許田是生長調控領域最早的開拓者之一，他的實驗室曾發現了生長調控中最爲重要的調控基因和信號傳導通路；許田還熱衷新技術的研發，他創建的果蠅鑲嵌遺傳分析方法和哺乳動物PB轉座子技術至今被世界各地的實驗室廣泛應用。

象牙塔外，許田與他讀書時的同學，企業家，也是罕見病患者的父親喬納森•羅斯伯格（Jonathan Rothberg）共同創立了羅斯伯格研究所，這是一個深度孵化的轉化器，針對罕見病患者市場小和基礎研究成果產業化難的挑戰，在那裡，他們將前沿基礎研究與產業化相結合，富有成效地進行科研成果轉化。這個研究所/轉化器曾孵化出了一系列世界首創新產品，包括世界上第一臺基因測序儀——454，催生了新興產業。在那裡孵化的10家高科技公司，9家已上市或被收購。在羅斯伯格研究所/轉化器外，許田還創建了多家其他科研成果轉化高科技公司，推進癌症和多種罕見病的診斷和治療。

2018年4月，許田全職加入西湖大學，任遺傳學講席教授、副校長，我們曾與當時的許田進行了對談（見知識分子文章：《許田全職回國：我爲何選擇了西湖大學》）。6年後，在上海的2024全球罕見病科研論壇上，這位象牙塔尖上的大學校長與《知識分子》再次進行了長談，這一次，他講起了科技、金融，以及罕見病。

親身參與從上世紀末到本世紀初的生物科技革命的大潮令許田驚訝地看到了科研成果走出實驗室，轉化成產品，進而從零開始創造一個產業和影響社會的可能。而這些浪潮原動力——基礎研究轉化而來的核心技術，更是令他震撼，也引發了他對科學如何通過轉化而影響社會的思考。

許田說：當時測序儀的出現，所有做測序的生物學家都焦慮了，測序變得太容易了，“但這並不是說遺傳學家沒事幹了，因爲把測序的工作實現了自動化和成本降低，反倒讓遺傳學家有了更廣闊的空間來做事情，也讓許多人能夠將測序結果用於診斷和其它的產業應用”。同樣的道理，這位2013年就開始擁抱人工智能的生物學家認爲：當紅的蛋白質結構預測工具Alpha Fold並不會令真正的結構生物學擔憂，因爲結構功能之間關係的背後有很多生物學的東西，不是簡單預測個結構就能完成的事情，而且大量的結構解析能夠推動產業化的應用。

目睹了技術的進步只用了十多年的時間把約100億美元才測得人類基因組降到幾百美元測個人基因組，從而有了廣泛的產業應用，篤信科技力量的同時，這位科學家也深刻理解了金融的力量在科研成果轉化中的巨大作用。在今年5月的第二屆中國罕見病科研及轉化醫學大會，身爲罕見病瑞鷗基金會聯合創始人，並作爲大會主席的許田告訴《知識分子》：今天，罕見病藥物研發的最大痛點是成本，而人工智能的出現，給了我們一線曙光，把成本降下來，讓更多的患者受益。

口述｜許田

整理｜李珊珊 李璐

辭掉耶魯教授的職位去創業？

“我父親肯定會把我殺了”

我的故事要從一項技術說起。

80年代末，我剛剛去耶魯做研究生時，做了Notch基因的測序，那是一個對發育過程而言非常重要的基因，總長10.5kb，在我之前有兩個研究生已經對這個基因測了兩年，但進展緩慢，我進實驗室輪轉時嘗試了當時新的刪減法，很快就把剩下的7.5kb序列測出來了。我們發現這是一個細胞表面蛋白，可以解釋參與細胞相互作用決定細胞命運的原理，這個結果發了篇Cell並得到主流媒體的廣泛報道，作爲一個初出茅廬的學生，我居然能比幾個做了好幾年的研究生做得更快更好，這使得我意識到：新技術太重要了。

在耶魯時，我認識了Jonathan Rothberg。他和我一樣，非常喜歡新技術，所以他一進實驗室，我們就成了好朋友。我們倆有很多異想天開的想法，經常把實驗室搞得亂七八糟，比如在看到植物轉基因“槍”後，我們希望用槍給果蠅轉基因，把Jonathan哥哥的獵槍扛到了實驗室，結果被趕了出來，但我們不放棄，決定去我家裡做實驗。我夫人回家一開櫃子門，一把長槍掉出來，嚇個半死。

Jonathan是猶太人，他家有多位銀行家、CEO，節假日我去他家，餐桌上聽他的家人談盈利、談股票、談產業。有一天，Jonathan跟我說：我們合夥做生物科技公司吧，然後他就開始去尋找投資人。

Jonathan籌錢籌了很久，一直到我拿到耶魯助理教授職位的時候，他來電話了，告訴我：“搞到錢了”——外面籌不到款，但家裡給了他240萬美金，供他成立生物科技公司。給我打電話，是他想找我一起（做公司），他說：我們倆都喜歡新技術，可以搗鼓些自己喜歡的東西。

接到電話時我告訴他，讓我辭去耶魯的教授職位跟他去創業，瘋掉了吧？按我們中國人的想法，我，一個新移民，在耶魯剛剛拿到一個助理教授教職，相當於“體制內”的士大夫職位，辭職跟人開公司，（顯然是不可能的呀）。

我就在電話裡跟他說，“我要是跟你去開公司，我做老師的父親肯定會把我殺了”。

Jonathan回答我：我們自己有技術，肯定能行的，我們兩個人在一起肯定能夠搞出來的。他說：將來我們有足夠的錢了，想做什麼就做什麼，你再也不用申請研究經費，我們那麼多瘋狂的實驗設想都可以做了……

現在想想， 那時的我對即將到來的生物科技大潮完全沒有感覺，還在一無所知的狀態。同時，我也沒有Jonathan那種冒險精神，剛從解決溫飽中走出來，帶50美元來美國求學，思想裡沒有冒險精神。

我選擇了一個折衷的方案——我跟Jonathan仍然像從前一樣合作，我照樣給他提供想法，大家一起來判斷一個東西能不能做，但我只是作爲一個顧問存在，我的本職工作仍然是在耶魯當老師。

那之後，有一天，我正在耶魯上班，Jonathan又給我來電話了，他說我們剛剛上市了，想想吧，你當時要是來的話，你那部分股票，價值至少千萬美元起。我跟我們共同的朋友Michael Snyder（現任斯坦福大學遺傳學系系主任）說起這事，他說你趕快給Jonathan打電話，告訴他，“You are Happier”。

Jonathan女兒患上了罕見病，

難道是上帝安排要我們來解決這個問題嗎？

90年代後期，就在Jonathan的生物技術公司做得風生水起的時候，他的第一個女兒查出來患有一種罕見病——TSC(結節性硬化症，tuberous sclerosis complex)，不久我實驗室果蠅的遺傳篩中也出現了這個基因。我震驚了，也就是說，如果當時有科學家可以對這種疾病的理解和治療做些什麼的話，我的實驗室肯定是最有機會的（實驗室）之一。當時我甚至在想，這難道是上帝安排要我們來解決這個問題的嗎？

結節性硬化症是一種罕見的多系統先天性疾病，發病率大約在7-12人/十萬人。患者的腦、肺、心臟、腎臟、皮膚或是其他器官會出現良性腫瘤和其它問題，因而導致患者發生癲癇、發育遲緩或是面部皮脂腺瘤等等症狀。

當時，我們實驗室在研究生長髮育調控，這並不是當時的熱門方向，當時更熱門的方向是細胞分裂，相比而言，在那個時候，大家覺得生長調控還不那麼重要。

做生長髮育調控的研究，研究的是動物的器官爲什麼長這麼大，器官爲什麼跟身體規模呈一定比例，我們希望能夠找到相關的調控基因。要找這些調控基因，用傳統的方式不行，因爲這些器官的發育過程對於整個生物發育而言太重要了，如果你讓相關調控基因突變了，這個動物可能就死掉了。

我們當時發明了一種新的方法——鑲嵌遺傳，也就是令大多數體細胞有正常基因工作，但在某些器官的少數細胞中把基因突變掉，用這個辦法。動物仍然活着，卻也能夠在細胞中突變基因來尋找相關的功能基因。就這樣，我們就找到了調控生長的一系列重要基因。

這個方法也可以用於研究其它重要生物學過程和相關基因，這些，後來在全世界得到了廣泛地使用，幾乎所有研究果蠅的實驗室都在用，這個概念也用到了小鼠身上，出現了條件敲除（某個基因）等方法。

同一時期，就在我耶魯教授做得“如魚得水”，甚至成爲了休斯研究員、終身教授、美中前沿科學交流委員會主席、Cell雜誌編委時，我的雙胞胎孩子出生了，早產，在培養箱裡飢餓療法，一隻小手抓住我的指頭，哭得沒有了聲音，我只想有人能夠救我的孩子，從此我的研究不只是有趣的探索未知，更是要解決問題。

我們和伯克利大學Hariharan實驗室首先發現了TSC參與調控生長，但整個Pathway（信號轉導途徑）是我們實驗室首先研究出來的，有了這個Pathway我們找到了可能抑制致病通路的方法，這樣就可以做出潛在的治療藥物了。正是這種要幫助我們所愛的親朋好友解除病痛的追求，使我們實驗室的工作不只是停留在瞭解生長調控的生物學現象，而是要進一步把Pathway解出來。

目前，我們找到的前述途徑已被證明在動物和人類中高度保守，除了罕見病，超過70%的人類癌症在該途徑中發生突變，所以對罕見病和癌症機理的理解和藥物研發都有重要意義。

這也是一個罕見病研究有助於常見病機理理解和藥物研發的案例，這也是爲什麼我們現在特別看重罕見病相關研究的原因，罕見病中的很多發現，對於常見病研究，甚至我們對生物學的認識，都會有很好的啓發作用。

從罕見病到快速基因測序儀，

科技加金融太強大了

我們的研究結果出來，Jonathan和他的家族都非常的重視，他們開始希望捐3,000萬美金到耶魯，用於研究兒童罕見病的診斷和治療。就像我之前講過的，我和Jonathan的家人都覺得，我們碰上罕見病，就像命運的安排一樣，我們得做這件事情。

但當時我們（耶魯）醫學院的院長想把錢投入到建樓上，這種安排，Jonathan的家人不同意，我也覺得我們真正要爲罕見病兒童的診斷和治療做些事情。

後來，用這筆款我們在自己住的鎮上找了一幢海邊的房子，做了Rothberg Institute for Childhood Diseases，由Jonathan任董事會主席，我是科學委員會主席，就在這個房子裡，我們開始做罕見病的診斷和治療的轉化研究。要研發診斷儀器和研發藥物，需要大量資金，只有成功的產業化，才能真正研發出儀器和藥物，所以研究所/轉化器孵化了10家企業和一批世界首創的診斷儀器和藥物。

說到454測序儀，我想再說兩句Alpha Fold吧，它非常強大，這個工具出來之後，簡單的蛋白質結構基本上就沒有生物學傢什麼事情了。Alpha Fold帶來的改變與當年做454測序儀的情況有點像。

454剛剛出來的時候，所有做測序的生物學家都焦慮了，因爲測序變得太容易了，而且如果這個科學家只會做測序的，後面的科研就做不下去。但這並不是說遺傳學家沒事幹了，反倒是這種機器的出現讓遺傳學家有了更廣闊的空間來做事情，因爲測序的工作自動化了，大量的基因序列能夠讓遺傳學家尋找遺傳的奧秘。Alpha Fold對於結構生物學也是如此，結構生物學現在做結構功能之間的關聯，這背後有很多生物學的東西，不是簡單測個結構就能完成的事情。所以，如果說現在Alpha Fold3來了，結構生物學不行了，這也是沒有道理的。反過來，更容易地獲得結構，使得結構生物學家可以去做些更高端的工作，有更多更重要的事情可以做了。

再說回Rothberg研究所，這個研究所是個非盈利機構，可以免稅，從Jonathan捐贈的3000萬美元開始，主要是做科研轉化方面的工作。但一些新技術研究出來可以商業化之後，我們就成立公司，而公司是可以盈利的，公司的部分利潤也會注入基金會，美國聯邦政府、州政府也會給一些支持。

在Rothberg研究所，我們的第一個項目是關於SARS。研究所成立不久，正碰上2003年年初的非典爆發，當時我跟Jonathan商量，我們要來（爲應對這種傳染病）做點事情，他也很贊成。後來，我們找到了各個領域的科學家來頭腦風暴，其中有搞計算機的專家提到，可以把個人計算機在網上連起來，用大家剩餘的算力來設計藥物，我們就這樣做了。那實際上是全世界雲計算最早的案例之一，當時因爲疫情非常緊急，我們希望爲中國和世界做點事情，所以沒有申請專利，也沒有成立公司。解決問題，影響社會，幫助我們所愛的人，都是我們一直的理念。

454測序儀是2005年推出的，它一出現，測序的成本就開始百萬倍的下降。當時的主要思路是微型化高通量降低成本，用微孔技術把測序“機械化”，每個微孔能做的工作相當於原來一個人員“跑膠”的工作，這樣，從人力成本到（化學試劑）的材料成本全部都降下來了，速度也快了。

454之前，測序的商業價值並不明顯，一直到454的出現才真正啓動了上千億美金的測序產業。後來，羅氏用1.55億美金的價格收購了454，但這是惡意收購，當時的估價應該是5億美金，羅氏收購之後，把Jonathan和其它核心研發人員全趕出來了，他們認爲不需要這些人了，但是他們錯了，所以後來他們的產品不能升級，這纔有了後面Illumina，三年後Illumina的測序儀問世，然後迅速佔領了市場。

454之後，Rothberg研究所又做了世界第一臺芯片測序儀（Ion Torrent），現在全世界臨牀測序60%都是Ion Torrent測的，後來Ion Torrent以24億美金的價格賣給了Thermo Fisher。

Rothberg研究所/轉化器做的這些公司，每一家都是把基礎研究的成果第一次變成了商業化的產品，所以Rothberg研究所是一個轉化器，而不是簡單的孵化器。

我們後來又做了很多東西。2012年，我看到新聞報道吳恩達教授的谷歌腦計劃項目，AI自己學習什麼是貓，我爲人工智能所震撼，雖然沒有計算機基礎，我還是決定自己學AI，我們在實驗室和Rothberg研究所做了多個將人工智能與生物醫藥相結合的項目。Butterfly Network是世界第一臺智能手提超聲波儀，不但用芯片產生和接受超聲波，而且用AI判斷超聲波圖像，這是世界上第一個被批准的人工智能生物醫藥產品。Hyperfine是世界上第一臺移動式核磁共振儀，用人工智能來分辨信號和噪音，從而使得核磁的信號不需要那麼強，這才把整個核磁共振儀的尺寸減下來。

對於罕見病，

我們還能做些什麼？

我跟Jonathan共同創建的AI Therapeutics公司的目標就是來治療罕見病的，我們在這個公司裡開始第一次用人工智能來預測什麼藥可以治療相應的疾病。

因爲罕見病藥的病人少，市場小，所以一定要想些創新的辦法把成本降下來，才能促進相關的研發。過去研發藥物，從設計分子、細胞實驗到動物實驗，然後再到臨牀一、二、三期，昂貴無比，搞個藥平均十年，時間也太長。

如果能夠引入人工智能，預測什麼藥可能可以治療罕見病，幫助研發藥物，就能把成本大大降低，情況就會變得很不一樣。原理是這樣，如果有這樣一種藥，它改變基因表達的方向和某種疾病基因表達方向是倒過來的，那麼這個藥就有可能能治這個病，因爲這就相當於把疾病導致的問題糾正過來了。

但預測和尋找這樣的藥物，僅僅用生物統計是不夠的，因爲基因表達太複雜了，而人工智能正是解決複雜數據的最好方法。我們開始用神經卷積網計算行不通，後來我們研發了多維的全連接網絡，用很多人的基因表達數據把這個工具訓練出來，這樣，我們就能夠預測藥物的作用了。然後我們找其它公司研發失敗了的一些藥物分子，一般是那種臨牀一期、二期都已經通過，無毒，但臨牀三期無效，被放棄了的分子。用我們的人工智能方法去分析，找到可能有用的就撈回來針對正確的適應症“晉級”。目前看來，這個方法效果還不錯，我們有四個藥在臨牀，兩個是臨牀二期，兩個三期，針對的罕見病包括漸凍症等。去年4月漸凍症藥已經過了臨牀二期，現在正在上臨牀三期。

中國面臨的一個挑戰是老齡化和醫療成本增加，這也是世界難題，美國約20%的GDP花在了大健康領域。我們在西湖大學正在將人工智能與低成本的中藥相結合，將前沿科技與中華民族幾千年與疾病抗爭的智慧結晶相結合，推動中藥現代化，爲罕見病和常見病的治療趟一條新路。

這些年在學術界和產業界的經歷給我的一個很大的啓發就是：科研加金融非常強大，真的可以改變世界。今天，罕見病藥物研發的最大痛點是成本，而人工智能的出現，給了我們一線曙光，把成本降下來，讓更多的患者受益。