“癢”：最被忽視的“痛”覺、最被低估的“感”覺

撰文 | 春曉

責編 | 兮

1660年，德國醫生Samuel Haffenreffer對瘙癢首次進行了正式的定義，即“一種引起抓撓慾望的不適感”。當瘙癢持續時間超過6周就可被定義爲慢性瘙癢，據估計約15%的人口患有慢性瘙癢【1】。就對生活質量的影響而言，慢性瘙癢和慢性疼痛是一樣的【2】，然而，對於慢性疼痛有解藥，對於慢性瘙癢卻沒有FDA批准的專門藥物。從古至今，“癢”是最被忽視的感覺，現如今科學和醫學不斷髮展進步，“癢”也要被重視起來。

感知環境的能力對生存至關重要，也是體感神經系統的主要職責。然而，“癢”作爲一種重要的感覺，在歷史上一直被忽視，在醫學中的重要性也被嚴重低估。2022年4月20日，美國西奈山伊坎醫學院Brian S. Kim博士在Neuron雜誌上發表題爲The translational revolution of itch的觀點文章，在這篇論文中，作者討論了癢爲什麼會被忽視、癢的發現進程、神經免疫療法治療進展，探討了將“癢”作爲一種獨立的感覺進行基礎研究、及發展新療法的重要性。

“癢”爲什麼被忽視？

1922年Max Von Frey觀察到，針狀物刺激皮膚雖然最初會引起疼痛，但隨後會產生瘙癢感，因此提出假說：瘙癢是同樣引起疼痛的物質溫和刺激引起的。儘管後來也不斷有人提出新理論，但是大多數人認爲瘙癢是疼痛的溫和變體，而不是一種獨特的感覺。因此大量資源被用於研究慢性疼痛的機制，而瘙癢就這樣被忽視了。此外，瘙癢帶來的社會偏見比如缺乏個人衛生、傳染病、精神障礙等等也將慢性瘙癢患者所孤立。

瘙癢的發現進程

即便是經典的瘙癢誘導因子組胺也會同時引起瘙癢和疼痛【3】，所以幾十年來瘙癢是否是一種真正獨特的感覺都備受爭議。1997年的一項開創性研究發現組胺激活了之前未被識別的C纖維亞羣，而非傳統的機械感受器或者熱傷害感受器【4】；2001年發現了二階脊髓丘腦神經元，它們也表現出類似的功能特異性和獨特的丘腦投射【5】；2007和2009年陸續發現GRPR是脊髓中的一種瘙癢特異性受體且不介導其他感覺【6,7】；2013和2019年發現了BNP和BNP受體在瘙癢感覺神經元釋放中的作用【8,9】；2009到2021年發現多種Mrgprs（Mas相關的G蛋白偶聯受體）在瘙癢和內臟感覺中調控神經免疫軸【10】。說明瘙癢存在特異性通路，可能從外周延伸到了脊髓和大腦（圖1）。

圖1：瘙癢神經免疫環路

瘙癢是一種廣泛的神經免疫病

目前研究證明小鼠同一神經元亞羣上的瘙癢原受體存在趨同表達，包括Hrh1、Cysltr2、Il4ra、Il13ra1、Il31ra（圖1），破壞小鼠關鍵神經免疫環路能夠進行瘙癢治療。目前針對神經免疫環路的藥物得到了一定的抗瘙癢效果（圖2），包括針對IL4和IL13受體的抗體藥Dupilumab和tralokinumab；抑制JAK1的Abrocitinib；Oprk編碼的KOR激動劑Difelikefalin等，許多慢性瘙癢性疾病的臨牀試驗也正在進行中，包括AD、PN、尿毒症/腎病相關瘙癢、膽汁淤積/肝病相關瘙癢等（圖2）。

圖2：瘙癢治療藥物及靶點

我們對感覺的理解主要來自將外部信息傳遞給大腦的神經元，2021年諾貝爾生理醫學獎頒給了David Julius和Ardem Patapoutian這兩位研究人體感受器的教授（2021諾貝爾生理或醫學獎背後的小故事），因爲他們發現了我們如何感知溫度和觸覺，然而我們如何感知到自己的內臟器官目前還未知。目前有一些線索，例如與迷走神經信息傳遞相關的頸靜脈/結節狀神經元的亞羣與感覺神經元非常相似；Mrgprs可能對肺和腸道的傳入神經也有重要作用；治療瘙癢的P2X3拮抗劑能夠改善慢性咳嗽；Dupilumab還能夠改善慢性鼻竇炎患者嗅覺。因此，對瘙癢的研究或許可以幫我我們深入瞭解臟器感覺。隨着瘙癢研究的不斷深入，未來對於患者的護理將不僅僅是延長壽命，更是提高生活質量。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.03.031

製版人：十一

參考文獻

1. Leader, B., Carr, C.W., and Chen, S.C. (2015). In Pruritus Epidemiology and Quality of Life BT—Pharmacology of Itch, A. Cowan and G. Yosipovitch, eds. (Springer), pp. 15–38.

2. Kini, S.P., DeLong, L.K., Veledar, E., McKenzie-Brown, A.M., Schaufele, M., and Chen, S.C. (2011). The impact of pruritus on quality of life: the skin equivalent of pain.Arch. Dermatol.147, 1153–1156.

3. Rosenthal, S.R. (1977). Histamine as the chemical mediator for cutaneous pain.J. Invest. Dermatol.69, 98–105.

4. Schmelz, M., Schmidt, R., Bickel, A., Handwerker, H.O., and Torebjork, H.E. (1997). Specific C-receptors for itch in human skin.J. Neurosci.17, 8003–8008.

5. Andrew, D., and Craig, A.D. (2001). Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to histamine: a central neural pathway for itch.Nat. Neurosci.4, 72–77.

6. Sun, Y.G., Zhao, Z.Q., Meng, X.L., Yin, J., Liu, X.Y., and Chen, Z.F. (2009). Cellular basis of itch sensation.Science325, 1531–1534.

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8. Mishra, S.K., and Hoon, M.A. (2013). The cells and circuitry for itch responses in mice.Science340, 968–971.

9. Solinski, H.J., Dranchak, P., Oliphant, E., Gu, X., Earnest, T.W., Braisted, J., Inglese, J., and Hoon, M.A. (2019). Inhibition of natriuretic peptide receptor 1 reduces itch in mice. Sci. Transl. Med. 11, eaav5464.

10. Inclan-Rico, J.M., Kim, B.S., and Abdus-Saboor, I. (2021). Beyond somatosensation: Mrgprs in mucosal tissues.Neurosci. Lett.748, 135689.

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