誘導腫瘤的病毒-JC和BK病毒
文獻學習 | 李姝
11月7號，國家衛健委發佈《國家檢驗醫學中心設置標準》，其中，附表的必備檢驗項目清單中，提到臨牀細胞分子遺傳學檢驗項目，筆者對其中的JC和BK病毒不甚熟悉，不知道大家是不是和我有一樣的困惑。
有疑問就帶着疑問學習吧。
先來了解下這兩個病毒的由來：
多瘤病毒科感染各種哺乳動物（靈長類動物和齧齒動物）和鳥類 。第一個多瘤病毒，鼠多瘤病毒 (MPyV)，於1953年由Ludwig Gross 分離，觀察到MPyV會導致新生小鼠腮腺腺癌 。正是由於這種誘導腫瘤發展的能力，病原體被命名爲“多瘤病毒”，來自希臘語“poly”（“許多”）和“oma”（“腫瘤”）。研究證實，該病毒在齧齒動物中廣泛傳播，但僅在年幼或免疫功能低下的個體中出現症狀。
20世紀70年代又發現了兩種多瘤病毒——BK多瘤病毒（BKPyV）和JC多瘤病毒（JCPyV），是用首次分離的患者的首字母命名的。在一名接受腎移植的、因輸尿管狹窄導致移植腎衰竭的患者的尿液中檢測到BKPyV。JC病毒，是從一名進行性多竈性白質腦病患者死亡後的腦組織中分離出來的。
目前已經在人類中發現了15種多瘤病毒，2007年，人們發現了兩種新的多瘤病毒，KI（KIPyV）和WU（WUPyV），以發現它們的大學命名（卡羅林斯卡學院和華盛頓大學）。一年後，在皮膚腫患者的組織中檢測到了認爲與致癌作用有關的默克爾細胞多瘤病毒（MCPyV）。在皮膚中檢測到的其他多瘤病毒與tsv-棘毛髮育不良相關。
30多年來，JC和BK多瘤病毒是比較常見的人類多瘤病毒，JCPyV的血清陽性率在40%--60%之間，而BKPyV的血清陽性率則〉80%。JCPyV血清陽性率在兒童時期以10-20%的速度開始，每十年比率上升，大約50%的70歲成年人檢測呈陽性。
新的多瘤病毒的動態增加是由於現代分子方法和下一代測序(NGS)的發展。
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JC病毒
JCPyV是一種無包膜病毒，具有圓形dsDNA基因組，通常大小爲5130 bp，被二十面體衣殼包圍 。病毒衣殼由 72個病毒蛋白1 (VP1) 五聚體組成，每個都與單個病毒蛋白2 (VP2) 或病毒蛋白3 (VP3) 結合.
JCPyV誘發的疾病
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進行性多竈性白質腦病(PML)
PML於1958年首次確定，是原發性B細胞淋巴增殖性疾病的併發症 。當時所有已知的 PML病例都表現爲中樞神經系統(CNS)中的多竈性白質病變，並伴有組織病理學症狀的三聯徵——脫髓鞘、星形細胞形態異常和少突膠質細胞核包涵體 。少突膠質細胞中包涵體的存在表明可能是病毒感染。PML一直是一種非常罕見的疾病，直到1980年代中期，獲得性免疫缺陷綜合徵(AIDS)開始流行並最終大流行 。PML成爲一種AIDS繼發疾病，2%-5%的HIV感染者會繼發這種致命的疾病 。高效抗逆轉錄病毒療法 (HAART)是一種通過抑制HIV病毒來改善免疫功能的療法，導致與AIDS相關的PML死亡人數急劇下降，但並未完全消除與AIDS相關的PML。雖然通過恢復免疫功能顯着降低了PML的死亡率，並且大多數PML患者存活下來，但發病率依然很高。由於HAART的可用性和PML新危險因素的出現，但HIV相關的PML仍然是最常見的PML類型之一 。HAART雖然是PML可用並常用的治療方法之一，但需要謹慎管理免疫功能的恢復，因爲它可能導致致命的炎症反應，稱爲免疫重建炎症綜合徵或IRIS。
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藥物誘發的 PML
艾滋病和淋巴組織增生性疾病不再是PML的唯一主要危險因素。用於治療多發性硬化症和其他自身免疫性疾病的強大免疫調節藥物的發展導致了新的PML易感個體羣體,該組主要由服用免疫抑制劑如那他珠單抗的個體組成，那他珠單抗是一種單克隆抗體，旨在減少白細胞向炎症組織的運輸 。儘管這一羣體歷來小於受 HIV或影響免疫系統的癌症影響的羣體，但在過去15年中免疫抑制藥物的擴張導致受自身免疫治療相關PML影響的個體迅速增加。總體而言，與淋巴增生性疾病、艾滋病和免疫調節療法相關的PML佔PML病例的絕大多數。PML幾乎普遍與受損的細胞免疫有關 。全世界 PML的患病率通常估計約爲每2/100,000。
PML症狀和治療方案
一旦被激活，JCPyV會導致中樞神經系統中少突膠質細胞和星形膠質細胞的溶解，影響對神經元穩定性至關重要的細胞 。少突膠質細胞的感染導致廣泛的脫髓鞘，導致神經元功能障礙和死亡。因爲脫髓鞘發生在不同的位置，症狀也有所不同，包括多發性硬化症和中風。PML的症狀多種多樣，包括運動功能障礙、視覺缺陷和語言障礙，一些PML患者也可能出現癲癇發作 。
雖然早期診斷可以爲患者帶來更好的結果，但很難識別PML的早期階段，這意味着通常只有在症狀已經很嚴重時才能診斷 。PML的診斷是通過神經系統症狀的初步表現、核磁共振成像(MRI)增強、有症狀患者的腦脊液(CSF)中存在JCPyV DNA 。與不同基礎疾病相關的PML病變在MRI掃描中的表現可能不同，雖然用於區分PML病變與其他疾病（如多發性硬化症(MS)）引起的病變的診斷標準已經公佈，但病變仍然難以診斷，尤其是對於最初無症狀的患者。
免疫抑制是PML發展的主要危險因素 。更具體地說， CD4+ T 降低與HIV陽性以及患有其他免疫抑制疾病的個體的疾病嚴重程度相關 。CD8+ T 似乎對PML的恢復也很重要。JCPyV特異性CD8+ T 細胞經常在PML倖存者中發現，但在嚴重進展的PML患者中幾乎不存在，CD8+ T 可能對治療和預後有用 。
目前還沒有針對JCPyV的特異性抗病毒藥物，但在HIV患者中使用抗逆轉錄病毒藥物以及早期發現和監測在降低PML死亡率方面發揮了重要作用，目前認爲減緩PML影響的最佳選擇是恢復免疫系統。
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BK病毒
BK多瘤病毒(BKPyV)屬於多瘤病毒科的Beta多瘤病毒屬 。多瘤病毒是由病理狀態或免疫抑制藥物引起的免疫缺陷人羣的多種疾病的病原體，導致病原體複製和疾病的發展。對於免疫功能正常的個體，BKPyV感染持續存在，無症狀或症狀輕微。
器官移植受者體內存在BKPyV最常誘發尿路感染。在腎移植的情況下，疾病發生在移植的腎臟中，可導致50%的移植腎失敗 。病毒在腎小管上皮細胞中活躍地增殖，並且由於細胞裂解，它進入遠端尿道。然後在尿液中檢測到細胞核中含有病毒的“誘餌細胞”。在突破腎小管上皮基底膜後，病毒顆粒進入血液併發生病毒血症。
BKPyV是一種小型無包膜病毒，直徑爲40至44 nm，呈二十面體對稱。它的基因組由大約5000個鹼基對組成，由環狀雙鏈DNA 構成。
BK多瘤病毒感染髮生在兒童早期 。原發感染通常無症狀，當出現症狀時，主要是發熱、上呼吸道症狀和一過性膀胱炎 。病毒的傳播途徑尚不清楚，但根據它引起的症狀，最常見的是通過尿液或呼吸道傳播 。初次感染後，病毒會在呼吸道中複製，從而導致短暫的症狀。有人提出，病毒通過受感染的扁桃體進入血液，隨後感染外周血單個核細胞，並隨之進入其他器官，包括腎臟 。
文獻描述了腎移植期間BK多瘤病毒在腎臟中從血清陽性供體傳播給血清陰性受者的病例 。除了上述傳播途徑外，病毒還可以在輸血過程中和通過精液傳播。研究還表明，BKPyV可以穿透胎盤屏障，這證實了病原體的垂直傳播。
在免疫功能正常的個體中，BKPyV通常是無症狀的。BKPyV是AIDS誘導的免疫缺陷患者和接受癌症治療的患者出現腎臟疾病的原因。在移植受者中，免疫反應過程因免疫抑制劑治療而受損，病毒可能會複製，導致嚴重的併發症。這組患者中存在BKPyV 導致的主要併發症是BK 多瘤病毒腎病(BKPyVAN)、輸尿管狹窄和出血性膀胱炎，可導致腎功能衰竭。
JC和BK病毒由於其在人羣中的高攜帶率，免疫力低下病人的症狀比較嚴重，因此應該特別引起臨牀的重視，所以可以有針對性的對這類人羣進行篩查，這可能也是要求分子實驗室必須開展的項目的意義所在。
參考文獻：
[1]BK Polyomavirus—Biology, Genomic Variation and Diagnosis.Viruses. 2021 Aug; 13(8): 1502.
[2]Fifty Years of JC Polyomavirus: A Brief Overview and Remaining Questions.Viruses. 2020 Sep; 12(9): 969.
說明：本文爲原創投稿，不代表檢驗醫學新媒體觀點。轉載時請註明來源及原創作者姓名和單位。
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮