這款新藥，何以突破阿爾茨海默病百年困局？

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編者按

在“2024醫學界價值醫療大會暨第五屆泰山獎頒獎儀式”上，阿爾茨海默病靶向治療藥物——侖卡奈單抗，獲得第五屆“泰山獎-藥械突破獎”。

它的獲獎理由是：引領了阿爾茨海默病精準治療新時代，開啓阿爾茨海默病早期診斷、個性化評估與全程管理新篇章。

本文爲“醫學界”對衛材全球高級副總裁、衛材中國總裁馮豔輝的專訪。

撰文 |凌駿

2024年1月5日，這是個足以載入中國阿爾茨海默病（AD）治療史冊的日子。那一天，國家藥監局正式宣佈，批准衛材（Eisai）聯合開發的阿爾茨海默病創新藥——侖卡奈單抗上市，用於治療由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

阿爾茨海默病，也就是大家俗稱的“老年癡呆”，這一疾病在人類疾病庫中已經存在了上百年，卻從未有任何一款藥物可以阻止它的發展。

衛材全球高級副總裁、衛材中國總裁馮豔輝

“阿爾茨海默病作爲一種神經退行性疾病，給患者及其家庭帶來了沉重的負擔，因此，社會對新藥的需求顯得尤爲迫切。”衛材全球高級副總裁、衛材中國總裁馮豔輝對“醫學界”表示。從今年6月起，全國各地醫療機構陸續宣佈開出首張侖卡奈單抗處方。7月，它被《阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識2024》列爲藥物治療推薦，強調患者確診後應儘早使用。

這正是醫學的神奇之處。就像人類曾經面對癌症時的束手無策，阿爾茨海默病靶向藥也有着“研發黑洞”之稱，無數新藥開發折戟，是全球失敗率最高的新藥研發細分賽道之一。如今，這一領域終於迎來了革命性的突破。

“醫學界”對話馮豔輝的視頻

大腦中的橡皮擦

根據國際阿爾茨海默病協會（Alzheimer's Disease International，ADI）統計，阿爾茨海默病目前正影響着全球約5500萬人，其中我國患者接近千萬，是阿爾茨海默病的大國之一。

阿爾茨海默病患者從癡呆症狀早期發展至中、晚期直至死亡，平均僅8-10年。長期以來，藥物都只能在癡呆症狀早期一定程度改善患者認知，無法根本上延緩或扭轉疾病的進程。

面對嚴峻的疾病負擔和迫切的臨牀需求，幾十年來，全球各大頂尖藥企紛紛加入阿爾茨海默病特效藥物的研發，卻都無功而返。“在過去，每當聽聞某家公司AD研發項目宣告失敗的消息時，我們無不深感遺憾。畢竟，這些項目背後凝聚了巨大的財力與物力的投入，卻遲遲未能迎來一個令人欣慰的成果。”馮豔輝告訴“醫學界”。

衛材一直在阿爾茨海默病領域深耕。早在1996年，衛材便成功研發了全球第二款阿爾茨海默病對症治療藥物——“多奈哌齊”。自那以後，公司將更遠大的目光聚焦於開發能夠延緩，乃至逆轉阿爾茨海默病進程的特效藥物之上。

阿爾茨海默病是一種極其複雜的神經退行性腦疾病，學界對其病因迄今尚不完全清楚。此外，阿爾茨海默患者體內病理改變甚至可早於症狀30年，因此想要開發一款藥物，既能清除病理靶點，還要明確啓動治療的時機，看到臨牀症狀的實際改善，同時又不會導致太大的副作用，極其困難。

根據美國藥物生產與研發協會數據顯示，迄今爲止，全球累計在阿爾茨海默病領域的研發投入已超過6000億美元，失敗的臨牀藥物超過300種，失敗率高達99.6%。正因如此，侖卡奈單抗的破冰，才被學界譽爲是“阿爾茨海默病治療史中的里程碑”，開啓了一個全新的時代。

革命性的突破

2023年6月9日，美國FDA外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會召開了一場會議。當天，有近2萬名觀衆收看了在線直播。會中，6名與會專家將做出的裁決，足以影響全球數千萬阿爾茨海默病患者的命運——是否支持全面批准侖卡奈單抗。

侖卡奈單抗的開發早在十多年前就已經啓動，它可以通過血腦屏障，靶向清除大腦中的Aβ聚集體。馮豔輝對“醫學界”透露，“此前，儘管衛材在AD藥品開發上也經歷很多挑戰，但科學家團隊迅速總結了相關經驗教訓，並將這些寶貴的知識直接應用於侖卡奈單抗的臨牀試驗中。他們不僅深入分析了存在的風險及其解決方案，還在給藥方式、給藥劑量以及治療頻率等多個關鍵方面展開了廣泛而深入的討論。”

2022年11月，此次會議召開的半年多前，侖卡奈單抗的III期臨牀試驗結果在《新英格蘭醫學雜誌》正式發佈，在近2000名志願者中，接受治療6個月時，侖卡奈單抗組就與安慰劑組出現統計顯著區別。18個月時，相較於安慰劑組，侖卡奈單抗治療組患者的認知功能下降速度減緩27%，並在所有關鍵次要終點也顯示出統計學差異。

2022年11月，《新英格蘭醫學雜誌》公佈侖卡奈單抗III期臨牀試驗結果

2023年4月，發佈於《神經病學和治療》的研究進一步將這些數據具象化，表明在早期阿爾茨海默病患者中，侖卡奈單抗可以延遲2.95年的疾病平均進展，並額外減少1.07年的社區護理時間——這是有史以來人類在對抗阿爾茨海默病歷程中取得的最好成績。

“看到這樣的結果，我們所有人都感到非常激動。”馮豔輝說。在6小時的會議結束後，FDA的6位與會專家全票贊成——侖卡奈單抗的臨牀試驗數據足以支持它的臨牀獲益。2023年7月6日，美國FDA正式批准侖卡奈單抗上市申請。至此，長達20餘年的沉寂終於畫上了句號。

侖卡奈單抗的獲批，消除了學界對Aβ理論能否成藥的長期懷疑，證明了針對阿爾茨海默病病理成因的靶向治療是有效的。更爲重要的，它還是一種希望，由此產生的精神動力，也將在多個層面影響着本處在絕望中的患者家庭。

由於沒有針對性的特效藥物，過去醫學界普遍對阿爾茨海默病明確病理診斷的積極性不高。再加上它起病隱匿，往往會被患者或家屬認爲是“上了年紀的自然表現”，漏診誤診常見，全球疾病防控情況不容樂觀。

正因如此，在FDA做出完全批准決定後，侖卡奈單抗很快又獲得了日本、中國、韓國、以色列、中國香港等國家和地區藥監部門的認可和批准。相關數據顯示，從2023年年底到2024年第一季度，全球接受侖卡奈單抗治療的患者增長近2.5倍，今年3月份新患者顯著增加，佔累計患者的20%以上。

自2024年6月起，隨着侖卡奈單抗順利完成進口檢驗發往全國各地有條件的醫院，這一創新療法迅速覆蓋了全國三十餘個省份及直轄市，從核心醫療機構到DTP（Direct to Patient）藥房均有所涉及。目前，侖卡奈單抗輸注治療已在全國範圍內廣泛展開，爲患者帶來了新的治療選擇。

落地中國

中國是侖卡奈單抗全球III期國際多中心臨牀試驗的基地之一，這不僅爲全球的上市奠定了基礎，還驗證了它在中國人羣的有效性和安全性。

事實上，阿爾茨海默病具有一定的種族差異性，光有海外的試驗數據並不夠。從2020年起，由北京宣武醫院牽頭，聯合國內共計21家醫學中心加入了這項試驗，超過百餘位中國受試者入組。

“這項臨牀試驗的條件非常嚴苛，涵蓋了研究機構的選定、病患的篩選與入組以及從用藥到出組完成臨牀試驗間的隨訪觀察，對檢驗檢查的醫療設備配置要求也非常高。”馮豔輝說，爲了儘早讓衆多中國的阿爾茨海默病患者用上藥，衛材持續不懈地進行多方協調，全力推進侖卡奈單抗在中國的上市進程。

更大的難點在於，彼時正值全球疫情暴發，臨牀試驗開展困難重重。“但我們的研究得到了國家藥監局藥品審評中心（CDE）的大力支持，爲了保證中國患者的治療權益，秉承以患者需求爲先，CDE對創新藥品優先審覈，這爲我國阿爾茨海默病患者能第一時間用上藥奠定了基礎。”馮豔輝說。

2022年12月，衛材向國家藥監局提交了侖卡奈單抗的上市申請，藥監局隨後也啓動了優先審評和批准程序，這一程序旨在加快具有重大臨牀價值的新藥的研發和上市。

與此同時，在正式進入國內醫療機構前，得益於海南博鰲樂城“先行先試”政策，今年年初已有不少急需治療的阿爾茨海默病患者用上了這款藥物。這尤其讓馮豔輝印象深刻，“侖卡奈單抗需要每兩週注射一次，我們看到有大量患者，不遠千里每月來回奔波，只是爲了能用上藥。”

“患者需求比我們預期中的還要大，有一段時間準備的藥都不夠用了，只能緊急再從國外調貨。”馮豔輝說，他們就像是抓住了一根救命的稻草，“這說明這種疾病對患者、對一個家庭的打擊實在是太大了。”

“先行先試”也讓侖卡奈單抗在中國落地，得以積累更多寶貴的臨牀經驗。今年以來，衛材中國不斷與全球多方溝通，將充足的藥品從海外進口，全程冷鏈運輸，以確保有足夠的藥品量能滿足中國患者需求。

馮豔輝告訴“醫學界”，衛材在阿爾茨海默病領域已有20年的深耕發展，“可以說是和很多治療阿爾茨海默病的醫生共同成長起來的。我們也一直在推進指南巡講、中外交流等活動，針對醫生、藥師等醫療專業人員，持續開展了一系列醫學教育和培訓，提高他們對侖卡奈單抗的認知和使用能力。”

就在各地醫療機構陸續開啓侖卡奈單抗治療後不久，2024年7月30日，在美國費城召開的“2024年度阿爾茨海默病協會國際大會（AAIC）”上，侖卡奈單抗的臨牀療效數據再次迎來高光時刻。

研究人員宣佈，早期AD患者在持續使用侖卡奈單抗達36個月後，治療組的CDR-SB評分獲益比安慰劑組高出0.95分，將認知能力的下降減緩31%。更令人振奮的是，針對極早期阿爾茨海默病患者的分析顯示，59%的人持續3年認知功能不衰退，51%的人認知功能有改善。

而以侖卡奈單抗治療爲基石，國內也有專家陸續啓動了新的臨牀科研項目。據瞭解，由於阿爾茨海默病是一種複雜的疾病，臨牀治療中會採取“雞尾酒療法”，一方面通過靶向藥改善腦內病理情況；另一方面對症治療緩解症狀，同時再結合持續的生活方式干預、危險因素管理等。

經過這一系列綜合治療後，目前的數據是否還能再迎來突破？是否還能進一步改善症狀？所有人都希望能看到一個積極的結果。

不是最終的勝利，而是希望的開端

侖卡奈單抗的成功，背後是包括臨牀醫學、神經科學、基因學、生命科學、藥學在內，全球各學科領域專家百年來的不懈攻關。其中也離不開衛材在這一領域幾十年的長期投入，有相關數據指出，衛材總體的研發投入支出佔比長期保持在20%以上，最高時達到了28%。

但這是人類對抗阿爾茨海默病的最終勝利嗎？答案或許是遺憾的。

阿爾茨海默病的治療需要早期介入，其中問題在於，診斷阿爾茨海默病的金標準是通過大腦PET-CT掃描，或腰椎穿刺腦脊液檢測，由於操作繁瑣、費用高、有創等原因，尤其在此前即便確診也無特效藥的情況下，若非患者強烈要求，臨牀並不會常規開展檢測。

侖卡奈單抗的適應證也是“輕度認知功能障礙或輕度癡呆的早期阿爾茨海默病”，馮豔輝表示，“過去，有很多患者會先在基層全科醫生處首診，但受限於軟、硬件條件等原因，病情往往會被忽略。等到前往上級醫院專科醫生就診時，很多人往往已經被發現是中、晚期了。”

阿爾茨海默病一旦進入中、晚期，即使能清除有毒的Aβ聚集體，可能也無法逆轉已經產生的大量下游病理過程。爲此，據馮豔輝介紹，衛材已經和多家國內相關企業、醫療機構、地方政府機構等展開合作，致力於篩查技術、診斷方法、照護管理、創新支付等多個方面的創新合作，推動早篩、早診、早治，打造阿爾茨海默病生態圈。

在患者教育方面，衛材中國還通過協會、學會以及社區組織進行疾病的宣傳教育，呼籲公衆能夠更多關注到親人的健康。尤其是對有阿爾茨海默病遺傳史的家庭而言，如果老人出現了突然的記憶力下滑、語言表達能力不清等狀況時，不要習慣地認爲是稀鬆平常，應儘快前往醫療機構排查。

與此同時，針對符合侖卡奈單抗治療標準的患者，馮豔輝還告訴“醫學界”，“他們每隔半個月進行治療時，都要重新在醫院辦理住院手續。但目前隨着患者需求量越來越大，很多醫院神經內科的牀位已經不夠用了。”

“和‘腫瘤化療日間病房’類似，我們觀察到一些醫院已專門開出了‘認知障礙日間診療病房’，迅速緩解了牀位緊張的壓力，同時也大幅提高了患者治療的便捷性。”馮豔輝說，“這是非常高效的解決方式，目前也已在和各大醫院積極溝通相關事宜，希望能進一步推動日間病房，提高侖卡奈單抗治療的可及性。”

儘管還存在諸多挑戰，但無論如何，阿爾茨海默病治療新時代的大門已經打開。

2023年7月，《美國醫學會雜誌》發表社論《開啓阿爾茨海默病治療新時代》，指出雖然還談不上“治癒”，但包括侖卡奈單抗在內，類似Aβ 澱粉樣蛋白抗體藥的靶向新藥出現，將最終改變阿爾茨海默病的研究和臨牀診療前景。

“精準的AD早期診斷、個性化的收益風險比評估，以及強調AD全程的疾病管理，將隨之愈發受到重視。”社論指出。

馮豔輝表示，包括血液檢測在內，近年來新型診斷技術不斷涌現，這將極大促進阿爾茨海默病診療的關口前移。此外，治療手段也愈發多元化，藥物治療、經顱磁刺激治療、生活方式干預等，這些都將共同改善患者的生活質量。

“隨着人口的老齡化，不少疾病的發生率也越來越高。不僅要讓患者活得更久，還要有質量、有尊嚴地活着。我想，這將始終是醫學界爲之奮鬥的目標。”馮豔輝說。

馮豔輝

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