祝賀！浙江大學發表Nature

血紅素（heme）是一種含含有鐵離子的卟啉化合物，對多種細胞和生理過程至關重要。血紅素結合蛋白幾乎存在於所有的細胞隔室中，但調節細胞內血紅素運輸和使用的分子機制仍不清楚。

2022年10月19日，浙江大學陳才勇團隊在Nature雜誌在線發表了題爲“HRG-9 homologues regulate haem trafficking from haem-enriched compartments”的研究論文，該研究發現血凝素反應基因9 (haem-responsive gene 9, HRG-9)(也稱爲運輸和高爾基組織2 (TANGO2))是一種進化上保守的血凝素伴侶，在真核細胞中將血凝素運輸出血凝素儲存或合成位點中起着關鍵作用。

血紅素是一種含鐵輔助因子，在各種生物過程中起着重要作用，包括氧運輸、電子運輸、基因表達調節、生物鐘控制和信號轉導。在人類和大多數其他真核生物中，血紅素是通過一個保守的、八步的酶促途徑合成的。儘管血紅素是在線粒體基質中產生的，但幾乎所有細胞區隔中都存在血紅蛋白和血紅蛋白調節蛋白。鑑於遊離血紅素是疏水的，並且作爲一種促氧化劑，細胞必須有特定的途徑來安全地將血紅素從線粒體運輸到線粒體外的目的地。

秀麗隱杆線蟲是研究血紅素運輸途徑的理想遺傳模型，因爲它是血紅素營養不良的生物。先前對這種模式生物的研究發現了許多血紅素轉運蛋白，包括HRG-1、HRG-3、HRG-7和多藥耐藥蛋白-5 (multidrug resistance protein-5, MRP-5)。在秀麗隱杆線蟲體內，血紅素完全通過腸道細胞從環境中吸收。除了從飲食中輸入血紅素並將其轉移到其他組織之外，秀麗隱杆線蟲的腸道細胞還需要儲存血紅素並將其運送到不同的細胞位置。

在這項研究中，研究人員已經確定了HRG-9及其同源物TANGO2作爲進化保守的細胞內血紅素伴侶。在血紅素營養不足的線蟲中，HRG-9和它的同源基因HRG-10需要將血紅素從血紅素儲存部位LROs中動員出來。秀麗隱杆線蟲hrg-9及其旁位體hrg-10的丟失導致血紅素在溶酶體相關細胞器中積累，這是蠕蟲血紅素的存儲部位。同樣，酵母和哺乳動物細胞中hrg-9同源物TANGO2的缺失會導致血紅素合成部位線粒體中的血紅素過載。此外，還證明了TANGO2結合血紅素並將其從細胞膜轉移到載脂蛋白。

血紅素是一種含金屬的類脂質分子，能以濃度依賴性的方式插入脂質膜。該研究發現TANGO2對血紅素的親和力明顯較低，表明它只從血紅素富集的腔室中獲得血紅素。

在人類中，TANGO2突變導致常染色體隱性遺傳疾病。TANGO2突變的個體表現出多種症狀，包括腦病、心律失常、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒和低血糖。研究進一步證明，TANGO2缺乏損害線粒體氧化磷酸化，爲TANGO2相關疾病患者的代謝危機提供了一個潛在的機制。

HRG-9及其同源蛋白轉運血紅素的機制模型（圖源自Nature ）

值得注意的是，純合子的斑馬魚幼魚出現多效性症狀，包括腦病、心律失常和肌病，並在早期發育期間死亡。這些缺陷部分類似於人類TANGO2相關代謝性腦病和心律失常的症狀，這是一種由TANGO2突變引起的遺傳疾病。

綜上所述，這項研究表明細胞內血紅素分子伴侶HRG-9和TANGO2，闡明瞭TANGO2在血紅素代謝中的生物學功能，並揭示血紅素在細胞內運輸和利用的重要機制。這爲探索TANGO2相關疾病的病因和治療提供了生物學基礎。

浙江大學博士研究生孫鳳秀和趙禎禎爲本論文的共同第一作者。該研究得到了喬治亞理工學院Amit Reddi副教授和馬里蘭大學Iqbal Hamza教授的幫助。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05347-z