奧希替尼被“氘”了一刀？

本文來自微信公衆號：氨基觀察，作者：鄭曉

圍剿藥王，條條大路通羅馬。

3月9日，同源康醫藥發佈公告表示：第三代EGFR TKI TY-9591，在關鍵2期臨牀中，頭對頭對比奧希替尼成功。

結果顯示，一線治療EGFR突變腦轉移NSCLC中，iORR達到預期目的，TY-9591對比奧希替尼顯示出統計學意義和臨牀意義的明顯改善。

同源康醫藥表示喜大普奔，將在近期遞交TY-9591上市申請。

TY-9591引起市場關注的另一個焦點在於，其是一款氘代藥物，也就是用科學方法“山寨”的奧希替尼。

嚴格意義上來說，TY-9591是否能夠徹底戰勝奧希替尼還有待商榷。畢竟，這只是一個2期臨牀，並且終點也只是含金量相對較低的iORR，而不是更嚴格的PFS或者金標準OS。

但是，由TY-9591的熱議，也引發出另一個層次的探討：氘代藥物，會不會是超越藥王的捷徑？

在創新藥研發領域，氘代藥物並不是新鮮事。

所謂氘代藥物，指的是藥物分子中，含有氘原子的藥物。這些藥物原本並不含有氘原子，而是氫原子。只不過，在後期的結構改造中，部分氫原子被氘原子替代。

氘是氫元素的同位素，相當於孿生兄弟。同位素之間的原子序數相同，在元素週期表上也是佔有同一位置。大多數情況下，同位素的化學性質幾乎完全相同。這爲“氘代氫”奠定了理論基礎。

但不同之處在於，氘含有額外的中子。因此，氘-碳化學鍵，比氫-碳化學鍵更穩定。前者的穩定性，通常是後者的6至9倍。

化學鍵更穩定在藥物開發中是很大的優勢，因爲藥物代謝，通常涉及化學鍵的斷裂。利用氘代氫，自然成爲了提高某些藥物代謝穩定性、改善藥動學特性的備選策略。

再加上，氘是自然界中存在的一種穩定同位素。每個人體內，都存在“氘”。一個成年人的身體中，含量大約是兩克氘。無放射性、安全可靠的特性，更是爲其“移花接木”掃除了障礙。

實際上，早在1960年間，在藥物分子上某特定代謝部位用氘取代氫會影響其代謝的現象，便已被科學家所認識。

在實際應用中，“氘代氫”是創新的一種方式，也是規避專利的捷徑。

思路是，在已獲得臨牀醫學驗證的藥物分子中，用氘原子代替氫原子，也算是一種創新。如果成功的話，就可以順利站在前人的肩膀上採摘果實。

同源康的TY-9591，就是這樣一種藥物。其通過用氘取代奧希替尼中的某些氫原子進行改良，以減少或減緩奧希替尼的分解。

根據同源康所說，這種改良能夠保留奧希替尼的優勢，同時改變奧希替尼的代謝方式，可減少代謝物 TY-9591-D1（AZ5104）的形成。

臨牀前研究表明，TY-9591-D1（AZ5104）對錶達EGFR但未發生突變的正常細胞具有更高的親和力，因此它是導致TY-9591和奧希替尼出現不良事件的主要原因。

通過減少TY-9591-D1的產生，TY-9591預計將比奧希替尼更安全，並且能夠以更高的劑量給藥，進而提高抗腫瘤療效以及血腦屏障的通過率。

看起來，通過改造之後，TY-9591有了超越前輩的理論基礎。

在同源康醫藥的最新公告中，TY-9591可謂大獲全勝。

首先，主要研究終點顱內客觀緩解率達到預期，TY-9591對比奧希替尼顯示出，統計學顯著意義和臨牀意義的明顯改善。

其次，各個亞組也是結果喜人。在EGFR突變（19號外顯子缺失和21外顯子L858R突變）肺癌腦轉移病人中，根據iORR數據，TY-9591組均顯著優於奧希替尼組。各個亞組（包括顱內病竈個數和ECOG評分等）療效分析，TY-9591組均顯示強陽性結果。

不過，同源康醫藥並未公佈詳細數據，其表示將於近期在國際或國內臨牀學術會議上公佈。不過怎麼說，這也讓外界看到了很好的苗頭。

也正因此，同源康醫藥早盤一度漲超40%。不過，隨後同源康醫藥股價持續回落，最終收漲至16.18%。其最新市值131億港幣，與擊敗奧希替尼的身份看起來並不符合。

畢竟，奧希替尼2024年全年銷售額達65.8億美元，仍處於高速增長之中（同比增長16%）。如果能夠擊敗奧希替尼這樣的藥王，顯然同源康醫藥當然這樣的市值，是不足以匹配其真實身價的。

當然，這也可以理解，市場對同源康醫藥仍有顧慮。正如上文所說，其一，這只是2期臨牀，未來還需要開展更大規模的3期臨牀，患者規模擴大後結果是否可持續，還是個未知數。

其二，目前只是在緩解率方面勝出。如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長患者生存期（OS）必然是核心目標。

由於研發技術的發展，腫瘤患者的生存期顯著延長，實驗組患者總生存期數據的獲得週期也被顯著拉長。在這一背景下，替代終點由此而生。比如說無進展生存期、客觀緩解率、無病生存期等等。同源康醫藥也是在替代終點，iORR層面勝出。

但是，替代終點與金標準總生存期之間是難以畫上等號的，在腫瘤藥物領域響應率勝出，PFS甚至OS翻車的例子並不少見。所以，TY-9591還需要更進一步。

目前，TY-9591的3期臨牀還在患者入組中，關注的也是含金量更高的PFS指標。能否真正PK掉奧希替尼，也需要時間才能給出答案。

氘代氫說起來容易，然而，真要開發出me better藥物卻極不易。

儘管理論上氘原子比氫原子優勢明顯，但並不代表氘代藥物一定能成爲me better。進行氘代後，有可能會發生代謝途徑的轉移，即通過全新的代謝途徑進行代謝，從而導致不能產生期望的氘代效應，反而會帶來潛在的毒副作用，得不償失。

對於未能證明更優秀的藥物來說，處境將會相對尷尬。

由於氘代藥物與非氘代藥物分子作用機制一致，除非開展新適應症臨牀開發，否則很難在藥王已經確立領先優勢的領域勝出。

即便依靠低價取勝，紅利期也非常有限。

由於工藝複雜及原料藥成本高等因素，氘代藥物的成本要顯著高於非氘代藥物。換句話說，原研藥專利到期後，氘代藥物在與仿製藥的競爭中，會處於劣勢地位。

本質上，大部分氘代藥物的紅利期，只存在於原研藥專利到期、後續新機制藥物上市之前，依靠低價策略爭奪原研藥的份額。

從這個角度來說，氘代氫是不是一個超越藥王的捷徑，還有待商榷。

一個反面例子是，澤璟製藥研發的創新藥多納非尼（氘代索拉非尼）獲批的同時，索拉非尼的仿製藥就已密集登場，甚至肝癌治療也早已經改朝換代，索拉非尼被替代，處境相對尷尬，一直被市場所詬病。

這也提醒着我們，即便是氘代藥物，最保守的方式，可能還是從底層創新產品做起。

本文來自微信公衆號：氨基觀察，作者：鄭曉

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