ChemBridge化合物片段庫 讓新藥研發插上高飛的翅膀

新藥研發過程中，可以利用多種方法發現先導化合物，再通過對先導化合物的優化改造，得到有潛力的候選化合物並進入臨牀研究。其中基於化合物片段的藥物發現（FBDD）是高通量且高效率的先導化合物發現重要手段。

含不同活性官能團的化合物片段可以與靶蛋白不同的位點進行結合，產生生物學功能。但因爲化合物片段分子太小不能佔據整個活性口袋，所以活性較弱。如果不同的化合物片段可以與靶蛋白不同位點形成相對最優的相互作用，可以用連接鍵將其連接起來。那麼由這些化合物片段組合而成的分子與靶點蛋白會形成高質量的相互作用，該分子具有被優化成先導化合物的潛力。AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。

圖1：將與靶點蛋白不同位點結合最優的片段連接起來

基於化合物片段的藥物發現是較爲成熟的藥物發現重要手段，以其爲基礎進而上市的藥物層出不窮。

圖2：部分已上市的FBDD藥物

基於化合物片段的藥物發現的優勢主要體現在：

1. 提高小分子藥物發現效率

在藥物發現中，有一個重要的經驗規律，即“Lipinski五規則” （Rule of five）：分子量小於500；氫鍵給體數目小於5；氫鍵受體數目小於10；脂水分配係數小於5；可旋轉鍵的數量不超過10個。如果一個分子的相關性質超過這個範圍，那麼其口服成藥性可能會降低。在基於化合物片段的藥物發現過程中，化合物的是基於小分子片段進行的，這些片段通常分子量較小（MW小於300）。因此，在優化這些小片段時，分子的大小、結構複雜性、理化性質都相對可控。因此，基於化合物片段的藥物發現可以提高藥物發現效率。

2. 片段能與靶點發生高質量結合

篩選出來的化合物片段因其能夠與靶點蛋白特定位點進行相對最優結合，因此只要其經過優化後仍是潛在藥物分子的一部分，並且與靶點形成的相互作用不變，那麼，這個片段依然能夠與靶點蛋白髮生高質量結合。

3. 配體效率高

通常片段經過精心的優化可得到IC50在10 nM的級別且符合Lipinski五規則的分子。

4. 有利於高效的片段優化

小片段化合物結構簡單，與靶點高質量的結合使得其結構優化更加簡單，有更加多的可能性。

5. 錯配可能性降低

結構複雜度高的化合物容易發生錯配，而結構複雜度低的化合物不容易發生錯配。因此通過基於化合物片段的藥物發現得到的化合物錯配發生率更低。

爲能得到與靶點蛋白髮生高質量結合的，結構簡單又易於優化改造的小片段化合物，科研工作者們常需要挑選高品質的化合物片段庫，以保證篩選出來的化合物片段的成藥率。

ChemBridge爲全球科學家提供超過20000個高品質化合物片段庫，適用於基於片段化合物的篩選、高通量X-ray 晶體學、NMR、SPR和高濃度生物分析。

ChemBridge 化合物片段庫（ChemBridge Fragment Library）中所有化合物均符合Rule of Three原則（分子量小於等於300；氫鍵給體數目小於等於3；氫鍵受體數目小於等於3；脂水分配係數小於等於3；可旋轉鍵的數量小於等於3個，且拓撲極性表面積TPSA ≤ 120），同時符合ChemBridge獨有的多樣性要求和物化特性篩選原則。

選擇ChemBridge 化合物片段庫進行小片段化合物的高通量篩選，能極大地提升新藥研發的成功率。如下是ChemBridge 化合物片段庫在基於化合物片段的藥物發現一個應用實例：

通過對現有蛋白激酶CK2抑制劑與CK2結合位點預測CK2重要的活性位點。然後根據活性位點從ChemBridge 化合物片段庫中篩選出化合物片段。最終通過對片段的優化改良和篩選得到CK2抑制劑。

圖3：ChemBridge Fragment Library用於FBDD實例示意

基於化合物片段的藥物發現（FBDD）是發現苗頭化合物和先導化合物高效手段，但FBDD的高效與成功須源自於高質量的化合物片段。AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。選擇ChemBridge 化合物片段庫相當於選擇了更多的可能性（超20000個化合物片段）和更高的品質（滿足Rule of Three原則）。

參考文獻

[1] The rise of fragment-based drug discovery. Nat Chem. 2009 Jun;1(3):187-92.

[2] Identification and Biological Evaluation of CK2 Allosteric Fragments through Structure-Based Virtual Screening. Molecules. 2020 Jan 6;25(1):237.