創新藥如何從中國新到全球新？
本報記者 陳婷 曹學平 深圳報道
提前20多天通過審評、獲批後48小時內開出首張處方，這是中國創新藥呋喹替尼的出海故事，背後則是長達17年的砥礪研發。
“2023年對於我們來說是重要的一年，尤其是對於呋喹替尼而言，基於成功的FRESCO-2研究，我們完成了在美國、歐洲和日本的上市許可申請提交。繼取得FDA（美國食品藥品監督管理局）批准用於三線治療晚期結直腸癌後，我們將繼續與武田合作尋求呋喹替尼在全球更多新的市場上市。”
2月28日，和黃醫藥（0013.HK）首席執行官兼首席科學官蘇慰國在公司2023年業績電話會議作出上述表態。呋喹替尼是和黃醫藥首個獲FDA批准上市的自主研發藥物。在此之前，FDA拒絕了和黃醫藥另一款藥物——索凡替尼出海，理由是數據不足以支持獲批。
和黃醫藥的經歷如同這些年中國創新藥出海的縮影：前方縱是風高浪急，但“走出去”已成爲必選項。
恆瑞醫藥（600276.SH）董事、副總經理、研發負責人張連山接受《中國經營報》記者採訪時表示，自2023年開始，公司“自主研發+BD（商務開發）”並重的步伐大大提速，逐步進入創新國際化佈局的關鍵時期。“當前中國醫藥行業正處於創新轉型的關鍵階段。創新藥要想在國際市場立足，關鍵是要形成差異化的競爭優勢。創新藥出海對企業的研發實力、人才資源、質量體系、成本控制等提出了更大的挑戰和要求。”
借船出海快
提起呋喹替尼在美國獲批上市，蘇慰國表示，要將這項“初步成功”歸功於合作伙伴——武田製藥（Takeda）。
2023年1月23日，和黃醫藥宣佈與武田製藥達成呋喹替尼在中國以外地區開發及商業化的許可協議。彼時，和黃醫藥計劃在2023年完成呋喹替尼在美國、歐洲和日本的上市許可申請提交。
就在2023年11月8日，武田製藥取得呋喹替尼的FDA批准，用於治療經治轉移性結直腸癌，呋喹替尼也因此成爲美國批准的第一個用於治療該適應證的靶向療法，這一批准通過優先審評程序，較原定的PDUFA（處方藥用戶付費法案）目標審評日期（2023年11月30日）提早了超過20天。
由於希望呋喹替尼在美國上市後就推向全球市場，和黃醫藥選擇牽手武田製藥，即借別人的“船”，與在當地具有良好商業渠道的公司合作，最終推動呋喹替尼出海。據和黃醫藥方面透露，當前，呋喹替尼在日本和歐洲的上市申請正在進行中。
與呋喹替尼有着相似出海路徑的，還有中國首個獲FDA批准的細胞治療產品——西達基奧侖賽。
2022年2月，傳奇生物（LEGN.US）自主研發的西達基奧侖賽獲得FDA批准在美國上市，用於治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者，並於當年5月獲得歐盟授予的附條件上市許可、9月獲批在日本上市。
傳奇生物方面對記者表示，西達基奧侖賽成功出海涉及一系列關鍵因素，其中包括選擇強生旗下楊森製藥進行戰略合作。2017年12月，傳奇生物宣佈與楊森製藥共同開發和商業化西達基奧侖賽。
“公司在成立之初，雖然具備早期研發能力，但在中後期臨牀開發、GMP（藥品生產質量管理規範）生產及全球註冊等相關能力方面仍面臨重大挑戰。尤其對於生物醫藥企業來說，想要研發並商業化一款創新藥，需耗費大量的人力時間成本和資金投入，‘孤身入局’風險太高。通過授權交易開展國際合作，對於早期的傳奇生物來說，是相對穩妥的路徑。”傳奇生物方面表示。
有了“先行者們”的積極嘗試，恆瑞醫藥也開始了與合作伙伴互補優勢、實現產品價值最大化的國際化佈局路徑。
自2023年2月以來，恆瑞醫藥先後發起SHR2554、馬來酸吡咯替尼片、卡瑞利珠單抗、HRS-1167和SHR-A1904等項目的license out（授權轉讓）交易，以拓寬產品的海外市場，爲全球患者提供優質的治療選擇。
孤身入局勇
出海方式的選擇固然重要，但新藥最終能否獲批上市還會受到其他因素的影響。
2023年上半年，中國創新藥幾乎被“闖關歐美失敗”的陰影所籠罩，悲觀的情緒在行業內蔓延。此時，億帆醫藥（002019.SZ）佈局了15個年頭的艾貝格司亭α注射液（內部研發代碼：F-627）正在美國申請上市，尚未獲批。
“整個項目小組的人心情都是緊張焦慮的，每天都是繃緊的狀態，一刻都不能鬆懈，畢竟佈局了15年，眼看就要收穫了，每個人都不想放棄。”億帆醫藥方面告訴記者，“好在2023年5月F-627獲得國家藥監局批准上市，給我們帶來了莫大的鼓舞和信心。”就在2023年11月，F-627獲FDA批准用於成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發熱性中性粒細胞減少症的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發熱性中性粒細胞減少症爲表現的感染髮生率。至此，F-627成功出海。
事實上，在出海之前，創新藥的研發已經是“九死一生”，更何況，F-627面對的還是FDA這一藥品界的“最高檢”。
億帆醫藥方面認爲，FDA有着世界上嚴格的藥品生產質量控制體系，這也是F-627新藥申請審評流程中的一個關鍵環節。直接叩響FDA的大門，這是從開始的分子結構設計到後來的臨牀研究就制定好的策略和目標，也是開發高質量創新藥物的最佳途徑。“儘管從一開始，我們就知道自己走上了一條最難走的路，但這也是一條最有意義的路。”
F-627選擇用數據說話。
據億帆醫藥公告，F-627是目前全球G-CSF治療藥品中既與長效原研產品也與短效原研產品進行了頭對頭臨牀研究對比，達到預設目標並實現中國、美國、歐洲同步申報上市且已在中國、美國通過批准的新型長效升白藥。
“現在回過頭來看走過的每一步，可能最重要的是決策方向的引領，再加上億帆醫藥自身的平臺優勢，經過近8年的佈局和積累，公司已形成較有優勢的國際化商務、研發、註冊臨牀、供應鏈與商業化能力，這也是F-627得以實現在美國獲批的保障和基礎。”億帆醫藥方面表示。
融資遇挑戰
新藥研發週期長、風險高，和黃醫藥、傳奇生物、億帆醫藥等一衆立足中國、走向全球的生物醫藥企業所取得的突破背後，是整個行業長期以來不斷耕耘、厚積薄發的結果。
在2010年以前，中國在自主研發創新藥方面一片空白，生物醫藥產業並不完整。十餘年過去，以生物醫藥爲基礎的創新藥行業蓬勃發展，尤其是得益於2015年藥品審評審批制度改革，中國創新藥踏入快車道。
億帆醫藥方面認爲，回顧中國醫藥行業發展歷程，在過去的十餘年裡，“創新與國際化”幾乎成爲一些優秀中國藥企的共識，特別是近年來受產業結構和市場環境等多種因素疊加影響，更加迫使中國醫藥企業加快國際化步伐。
而現在，從國內走向全球的中國創新藥也迎來了新的考驗。
在張連山看來，當前中國醫藥行業正處於創新轉型的關鍵階段。由於資本寒冬的外部環境影響，國內創新藥研發特別是生物技術公司，面臨資金短缺的嚴重挑戰。成熟處於轉型期間的傳統制藥公司也處於研發策略調整階段。“理性創新、合理佈局、避免內卷是目前的主題。”
據《醫藥經濟報》報道，2023年，我國創新藥融資市場依然低迷，包括一二級資本市場在內的創新藥融資共524億元，較2022年減少290億元，下降約36%，較歷史峰值2020年的1757億元減少1233億元，還不足2020年的1/3，自2020年後已連續3年下降。
傳奇生物方面表示，新藥開發是一個非常“燒錢”的項目。縱觀整個製藥行業的歷史，平均一個新藥在美國市場上市大概需要8年到10年的開發時間，以及約20億美元的開發成本。“對於包括傳奇生物在內的初創企業來說，需要大筆且持續的資金支持，才能將產品推至商業化階段。”
和黃醫藥方面認爲，從整體環境來看，經濟和資本市場依然動盪，企業要取得更多的資金依然有着不小的壓力。尤其是近年來FDA在多個方面收緊新藥審評政策，包括對國際多中心臨牀試驗的要求，這對創新藥企在資金、時間、臨牀管理能力等層面都提出了更高的要求。“總體而言，目前國家對創新藥發展的支持力度比較大，但在創新藥的定價空間和提高可及性方面還有改善的空間。此外，我們也可以更多地關注基礎研究及轉化醫學研究，鼓勵真正的源頭創新從實驗室走向臨牀。”
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