肝癌轉移新驅動因素！安徽醫科大學合作發文：靶向肝癌的潛在治療策略

【導讀】肝細胞癌（HCC）的特點是經常發生肝內和遠處轉移，導致患者預後差。

11月12日，安徽醫科大學與南京醫科大學研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了題爲“NSUN5 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression by Increasing SMAD3 Expression”的研究論文，本研究中，臨牀病理分析在多個獨立的HCC隊列中進行，並在nsun5基因敲除小鼠中誘導腫瘤形成。結果顯示，NSUN5在腫瘤組織中表達上調；相反，Nsun5的缺失會阻礙HCC的惡性進展，這表明Nsun5可能是HCC中一個重要的致癌基因。此外，NSUN5水平升高可增強HCC細胞內的EMT過程。在體內和體外條件下，NSUN5敲除細胞表現出侵襲和遷移能力降低，而過表達NSUN5則產生相反的效果。總之，本研究確定了NSUN5是HCC轉移的新驅動因素，併爲靶向這種惡性腫瘤的潛在治療策略提供了理論基礎。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404083

背景介紹

01

肝細胞癌（HCC）是肝臟的原發性惡性腫瘤，是中國的主要癌症類型，全球發病率很高。最近，HCC的診斷和治療方法有了很大的改進。然而，由於早期肝內轉移，許多患者仍然錯過了根治性手術的機會。因此，應進一步探討促進轉移的因素，以提高早期診斷率。

上皮-間充質轉化（epithelial - mesenchymal transition， EMT）是上皮細胞在特定因素的影響下失去基底膜極性、細胞間緊密連接和粘附的過程。這導致這些細胞轉化爲侵襲性和遷移性間充質細胞，有助於腫瘤耐藥。通常，上皮細胞緊密相連，具有明顯的極性，其表面具有結構和功能差異，一端面向身體或體腔的腔面。這種極性由細胞間連接（包括緊密連接、中間連接和間隙連接）以及橋粒維持。上皮細胞的細胞間連接損傷會破壞細胞極性。因此，E-cadherin表達減少，而N-cadherin和vimentin表達增加，促進腫瘤細胞的侵襲性。最近的研究強調了EMT在啓動癌症轉移中的關鍵作用。因此，確定HCC中EMT的驅動因素對於增強我們對HCC分子病理機制的理解以及改善肝癌遠處轉移的預防和治療策略至關重要。

EMT的生物學過程由多種轉錄因子直接調控，包括ZEB1/2、TWIST、Snail1/2等。這些轉錄因子受多種信號通路的調控。其中，TGFB/SMAD3通路是一個重要的細胞信號通路，調節包括EMT在內的許多生物過程。該信號通路的轉導過程如下。首先，轉化生長因子-β (TGFB)，一種細胞因子，與受體細胞膜上的受體結合，形成TGFB受體複合物。其次，與TGFB受體複合物一起，SMAD3被磷酸化並隨後被激活，允許其轉運到細胞核中參與轉錄調節。第三，在細胞核內，磷酸化激活的SMAD3與其他轉錄因子相互作用，調節EMT相關基因的表達。然而，這些關鍵分子和信號通路在HCC中的具體調控機制仍然知之甚少。因此，進一步探索HCC中TGFB/SMAD3信號通路的調控因子，爲今後制定HCC的防治靶點奠定理論基礎。

體內過表達NSUN5促進HCC進展

02

如上所述，NSUN5在細胞水平上通過激活SMAD3信號通路加速HCC的惡性發展。爲了進一步在體內證實這些發現，研究人員對野生型和Nsun5- ko小鼠誘導的肝癌標本進行了IHC染色，結果顯示Nsun5−/−小鼠中Smad3含量顯著降低，這與實驗觀察結果一致。此外，爲了探索NSUN5/WDR5-SMAD3-EMT軸的臨牀相關性，研究人員使用組織微陣列進行了進一步驗證。免疫組化染色證實，與鄰近組織相比，HCC腫瘤組織中NSUN5表達升高，通常與患者預後差有關。另外，對相同組織微陣列的分析顯示，NSUN5-high組p-SMAD3表達增加，與NSUN5表達水平相關，證實了NSUN5在激活SMAD3中的臨牀意義。而且，研究人員在體內研究了NSUN5在HCC惡性進展中的作用。首先，通過小鼠皮下腫瘤的形成，研究人員觀察到NSUN5過表達會增加HCC的增殖，而降低HepG2-ov-NSUN5細胞中的WDR5水平會顯著減弱這種作用。相應的免疫組化染色顯示，過表達nsun5的腫瘤SMAD3蛋白表達升高，導致SMAD3信號通路活性（p-SMAD3）增強，從而促進HCC的EMT。這些作用在WDR5敲除後被逆轉，強調了nsun5誘導的EMT對WDR5表達的依賴性。其次，在小鼠尾靜脈轉移模型中，大體標本檢查和蘇木精-伊紅（H&E）染色證實，與陰性對照組相比，注射HepG2-ov-NSUN5細胞的小鼠出現了更多更大的肺轉移竈。然而，通過IHC染色證實，在nsun5過表達的HCC細胞中，敲低WDR5可顯著減少肺轉移竈的數量和大小，並伴有肺轉移瘤體積的減少。總之，這些體內和臨牀實驗提供了令人信服的證據，支持NSUN5/WDR5-SMAD3-EMT軸在促進HCC惡性進展中的作用，強調了其重要的臨牀意義。

NSUN5可作爲HCC的潛在治療靶點

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如上所述，HCC中NSUN5表達升高通過增強EMT促進其惡性進展。一些研究強調了EMT在促進腫瘤耐藥中的作用。基於這種關聯，研究人員研究了靶向NSUN5在HCC治療中的潛在治療意義。體內實驗結果表明，通過隨後的免疫組化染色證實，索拉非尼與NSUN5 KO聯合使用顯著提高了索拉非尼的治療效果。

NSUN5通過增加SMAD3表達促進HCC進展

結論

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總之，本研究發現NSUN5是治療肝癌的有潛力的治療靶點。研究人員證明，NSUN5在肝癌中高度表達，通過與WDR5相互作用，促進H3K4me3在SMAD3啓動子區域的積累。這種相互作用增加了DNA的可及性，導致SMAD3表達增加，進而誘導上皮間質轉化（EMT），從而促進肝癌的遠處轉移。這些發現加深了研究人員對肝癌分子病理學的理解，爲識別其治療潛在靶點奠定了基礎。

【參考資料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404083

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