國產抗癌藥，九折反攻全球“藥王”

文｜《中國企業家》記者 譚麗平

編輯｜張昊

圖片來源｜視覺中國

國產創新藥在海外市場又迎來商業化的新突破。

10月初，百濟神州最核心的抗癌產品——PD-1（替雷利珠單抗）在美國正式商業化上市，用於治療既往接受過系統化療後的一些成人癌症患者。

該藥在今年3月獲得美國FDA（食品藥品監督管理局）批准，百濟神州花了半年時間，在美國自建了商業化團隊。

這是它進軍美國市場的第二款藥，更早進入的另一款腫瘤藥——澤布替尼，已經進入了“十億美元分子”行列，這也創造了國內創新藥的歷史。《中國企業家》瞭解到，同屬腫瘤賽道，PD-1設置了單獨的商業化團隊，一般情況下會跟澤布替尼分開管理。

目前看來，它會率先發起“價格戰”。該公司明確表示，特意將此藥在美國的定價相較於其他已獲批的產品低10%，以提高市場的可及性。

它瞄準的正是全球“藥王”——“K藥（藥品名爲Keytruda）”。這個默沙東的明星PD-1產品在去年以全球250.11億美元的銷售額登頂，同類型產品排在第二的是百時美施貴寶的“O藥（藥品名爲Opdivo）”，去年也賣出了90億美元。

目前，每三週給藥一次（200mg）的“K藥”費用超過1萬美元，而百濟神州的PD-1在國內極度“內卷”之後，定價已經從上市之初的上萬元/100mg調整至1253.53元/支。因此，美國市場對於百濟神州過於誘人，即便打九折，定價也是國內的25倍，有足夠的利潤空間支撐一個激進的銷售策略。

當然，在美國賣藥是件複雜的事。還沒有中國公司把PD-1的路徑走通。去年10月，君實生物的PD-1成爲首個通過FDA審批的國內產品，但它沒有配置銷售團隊。該產品今年上半年在美國的銷售額僅爲580萬美元，根本無法出現在市場份額餅圖中。

雖然百濟神州是少數幾家擁有美國市場經驗的國內創新藥公司，但上市之後的“低調”，也能從側面反映出這家公司的部分心態。

不過，百濟神州必須把PD-1在美國賣好，這甚至帶着整個行業的“期望”。作爲腫瘤免疫治療領域的里程碑式產品，PD-1過於重要了。在過去一段時間內，這是國內創新藥企業的標配產品管線，毫不誇張地講，很多企業靠着這個管線完成了上市，也把大部分融到的錢都投到了這裡。

但自2018年獲批首個產品後，因競爭不斷降價，PD-1在國內已經內捲到了“地板價”。“PD-1出海”是公認的核心解法，如果連百濟神州這樣的一線廠商都無法走通，那很多中小型公司將不得不重新設計自己的商業路徑。

百濟神州在PD-1上的第一個目標肯定是“複製”澤布替尼的成績。

2023年，這款藥全球銷售額達到13億美元，已經成了百濟神州的業績支撐點。根據2024年半年度報告，它在上半年實現營業收入119.96億元，同比增長65.44%。其中，澤布替尼貢獻了三分之二的營收，而且122%的增幅也拉高了整個公司的業績增長。

澤布替尼給百濟神州打開了一扇門。過去近五年半，百濟神州的研發費用支出超過500億元，資本市場上動作不斷，深受股民質疑。尤其是備受矚目的PD-1直到今年上半年，營收也僅爲21.91億元，到底誰能撐起這個“巨無霸”的業績？

上半年，澤布替尼在國內的營收不到9億元，增長幅度只有30%，但來自美國市場的收入近60億元，來自歐洲市場的收入超過10億元，同比增長率分別超過130%和230%。更關鍵的是，澤布替尼在美國的價格是中國醫保價的10倍左右。

這款藥相當於百濟神州出海戰略的第一顆“子彈”。澤布替尼相繼於2019年11月和2020年6月在美國和中國獲批上市，2021年，百濟神州開始頻繁提及“國際化”。百濟神州總裁吳曉濱當時稱，未來在全球市場將採用“兩翼齊飛”的策略，一方面走向發達國家，另一方面走向以“一帶一路”爲代表的新興市場國家。

從某種層面上講，澤布替尼是非常適合美國市場的品種。在吳曉濱看來，澤布替尼所對應的血液瘤病人，無論在國內還是國外都很集中。在美國市場一開始佈局三百人的團隊，就足以把所有血液科的重點醫生和臨牀中心覆蓋了，“所以我們就選擇了自己做。”

除了銷售規模之外，澤布替尼對美國市場的全方位影響開始體現出來。2023年6月，跨國藥企艾伯維指控澤布替尼侵犯了伊布替尼（全球首款同類型藥）的專利，目前該專利的有效性仍懸而未決。另外，仿製藥巨頭山德士和MSN Pharmaceuticals在美國遞交申請，希望銷售澤布替尼的仿製藥，百濟神州在今年3月向兩家藥企提起了專利侵權訴訟。

但PD-1在美國市場上要複雜得多。

它針對的是實體瘤，對應的市場比澤布替尼要龐大不少，“瘤種也非常廣，肺、食管、腹瘤、腸胃道都有可能對應潛在的適應症，這個時候要實現全面覆蓋，就必須建一個很大的隊伍。”吳曉濱說。

所以，同樣是2021年，百濟神州在澤布替尼上堅決出海，但在PD-1上選擇與國際巨頭諾華合作。當年1月，百濟神州與諾華就替雷利珠單抗在全球多個國家的開發、生產與商業化達成了合作與授權協議，總交易金額達22億美元，也創下了當時國內單個藥品授權交易金額最高紀錄。

此後，百濟神州並沒有“躺平”，依然在推動PD-1的全球化研發。剛完成交易，就在9月向美國FDA遞交了PD-1針對某些適應症的上市申請。在多種原因下，現場覈查工作時間延後了一年。而剛完成現場覈查，2023年9月，百濟神州突然發佈公告稱終止與諾華的海外授權交易。

在當日的媒體溝通會上，百濟神州高級副總裁、全球研發負責人汪來直接稱，在商業化方面完全有信心，即使沒有諾華的幫助，也能在全球把PD-1做好。

百濟神州並沒有透露過多“撕毀”交易的原因。但在行業看來，百濟神州內部的共識是一定要打好PD-1“這一仗”，以實現從“biotech（生物科技公司，一般偏於研發，不涉及銷售）”到“biopharma（生物製藥公司，覆蓋所有環節）”的跳躍。

“對於本土創新藥企來說，未來的舞臺一定是在全球。雖然現在很多新創立的biotech公司還主要依託於國內市場，但要想真正成長爲biopharma，站上全球的舞臺與跨國藥企同臺競技，則必須構建起從研發、生產到商業化的全產業價值鏈體系，在某一特定領域建立起自己的核心競爭力。”吳曉濱說。

一年之後，PD-1在美國完成落地。

在國際化大門沒打開之前，百濟神州其實已顯“疲態”。

自2022年創新藥收入超過恆瑞醫藥後，百濟神州成了強有力的“創新藥一哥”候選人。不過，一直未能實現盈利，使得它獨有的“高舉高打”策略遲遲無法在市場上兌現。

直到今年上半年，百濟神州的虧損額還是超過28億元，雖然比去年同期52.19億元的虧損額收窄不少。

百濟神州在研發上從不“吝嗇”，這也是虧損的核心原因。作爲一家創新藥企，它不僅敢於在全球鋪下龐大的臨牀開發管線，而且還在中國和美國自建商業化團隊。對資金的需求一直迫切，在國內創新藥融資通道收緊的情況下，這種策略被認爲經營風險很大。

但百濟神州“不得不”這樣，尤其是在PD-1上。在上市頭兩年就突破了10億元關口之後，此後幾年的變化都不大，百濟神州在這款“抗癌神藥”上並沒有拿到理想的結果。

早在2012年，百時美施貴寶公佈了“O藥”在肺癌治療領域的一期臨牀試驗結果，整個製藥業沸騰，也帶來了研發熱潮。《華爾街日報》大膽預測：PD-1在全球的潛在市場規模達到每年350億美元。

進展非常快，從公佈臨牀數據，至2014年“O藥”的一些適應症在日本和美國獲批上市，只有短短2年時間，這給許多藥企打了一劑強心針。

彼時，國內外都相信，PD-1極有可能是一款“百億美元分子”。國內創新藥企業也自認爲有了第一次與國際巨頭同臺競爭的機會，於是，PD-1一度成爲“兵家必爭之地”。

浪潮之下，國產PD-1相繼獲批，君實生物、信達生物、恆瑞醫藥、百濟神州形成了“第一陣營”，也讓公司估值翻番，甚至創下“一款上市不久的PD-1撐起了千億市值”的資本神話。

不過，內卷也悄然而至。有業內人士曾形容，“大藥企幾乎人手一個PD-1管線，幾乎所有瘤種都在鋪天蓋地推進臨牀”。CPE源峰資本執行董事曹霞曾回憶，“在2015年FDA批准O藥之後纔開始立項推進的那一批國產PD-1，迅速陷入‘百團大戰’局面。”

以國家藥監局藥品審評中心的官方統計數字來看，2020年批准的700多項抗腫瘤藥物臨牀試驗申請項目覆蓋150個靶點，其中PD-1就達到133項。

行業共識是，大批Biotech公司被“綁架”進來，不得不做，但做了可能白做。競爭白熱化的直接結果是，治療費用從60萬元/年降到了幾萬元/年。民生證券研報數據顯示，2019~2021年，樣本醫院的PD-1總銷售額複合年增長率超過100%，到了2022年，這一數字極速下墜到7%。

2023年6月，第一款被國家藥監局拒絕批准上市的PD-1產品出現了。港股上市藥企嘉和生物發佈公告稱，PD-1產品“傑諾單抗”針對某些適應症的新藥上市申請未獲批准。

所以，從諾華手裡收回授權更像是“破釜沉舟”。至少在百濟神州內部，團隊不想“等死”，還是要賭一把大的。

去年9月，當PD-1的一些適應症獲得歐盟委員會（EC）的上市批准後，吳曉斌格外興奮，“大家摩拳擦掌，勁有地方使了。”在他看來，全球整個PD-1的市場規模大約是500億美元，一個百分點就是5億美元，這個市場容量對於百濟神州來說，機遇非常大。”

而且他覺得國際化對於百濟神州來說，是“量的擴大，而不是完全新建一個團隊”。澤布替尼在前，百濟神州在主要的國家都已經有了銷售團隊，“雖然是血液腫瘤科的，但所有的基礎設施都有了，也沒有障礙，包括市場準入、政府事務、醫保、商業保險的隊伍都有了”。

在從業者看來，“複製”一次依然很難。如果百濟神州能在美國市場把PD-1也變成“十億美元分子”，那麼這條路纔算是真正通了。

對於絕大多數中國創新藥公司來說，出海就意味着“賣掉”海外權益，這被行業稱爲“借船出海”。選擇在當地自建團隊的公司，寥寥無幾。

這就包括在PD-1上拿到首個FDA上市批准的君實生物。它在美國的定價超國內30倍，振奮了整個行業：美國銷售價格爲每瓶8892.03美元，同規格產品的醫保價格爲1912.96元。但在2021年，君實生物就把這款藥在美國和加拿大市場的一些權益授予了海外合作方Coherus，除了首付款之外，對應了一些銷售分成。所以，PD-1能體現出來的海外收入只有百萬美元級別。

這也是無奈之舉，建立海外商業化體系難度極高，尤其是美國市場。西南證券研報指出，美國的藥價政策爲自由定價，醫療保障體系以商業醫療保險爲主、公共醫療保險爲輔。藥品福利管理機構（PBMs）這類第三方公司纔是藥品價格談判的主要角色，60%醫療保險機構將藥品目錄管理及其他藥品服務項目委託給PBMs，PBMs與藥企進行價格談判。

在市場自由定價機制下，美國培育出了商業價值最高、難度也最高的創新藥市場。不僅對臨牀驗證體系要求極爲嚴苛，各大跨國藥企和PBMs等中間渠道也建立了深厚的聯繫。

吳曉濱在提及中美醫藥推廣差異時，曾提到：“美國和中國不太一樣的地方是，美國大的醫療集團比較多，和它簽了合同以後，就能夠保證大量用藥。所以一般來講，推廣隊伍裡面有相當一部分人是搞准入的，就是要和各個大集團、企業去談。”對於一個新進入的中國公司，且產品種類並不多，難度可想而知。

而且，中國創新藥行業到了一個重要節點。逐漸積累的技術優勢，吸引了大量跨國藥企來國內“掃貨”，中國成爲了全球市場一個重要的創新源頭。這也使得很多資金不足的創新藥企選擇更專注研發，依靠過硬的臨牀數據將產品授權給跨國藥企。此路徑既不需要有太多的成本負擔，也能快速回收資金繼續發展。

回顧近兩年表現優異的藥企，百利天恆、傳奇生物、科倫博泰、康方生物等，無不如此。

海通證券研報指出，自2020年起，中國創新藥加速授權海外，藉助跨國企業的渠道拓展產品市場空間。交易價格與全球市場規模、產品效果及競爭格局密切相關，多款中國創新藥的海外總交易金額已超過10億美元。

對比海外授權，百濟神州的路徑更像是“豪賭”。在很多業內人士看來，澤布替尼的成功有其特殊性，因爲它是全球首個且唯一一個“頭對頭”擊敗全球首款同類藥伊布替尼的產品，但百濟神州的PD-1產品並沒有類似的技術優勢。

而且，如果還需要對應一個更龐大的商業化團隊，對資金的要求更高。據《醫藥經濟報》報道，恆瑞醫藥在包括仿製藥的開發生產銷售、新藥研發項目的海外獨立運作上，此前也採取過類似模式，但最近幾年，也更多選擇了“借船”和聯手出海。

“我相信，如果我們的藥有這麼好的數據，各個大的醫療集團、企業都會把我們的藥物放到他們的保單裡。這樣的話，對於一線代表的推廣，就會大大減輕很多說明上的壓力，這是比較大的區別。”吳曉濱說。

當然，基於藥效的策略在澤布替尼上成功了，PD-1可以嗎？