罕見病低磷酸酯酶症創新藥引進大灣區，與傳統療法相比究竟有何突破？

21世紀經濟報道記者季媛媛 實習生肖立羣 深圳報道

近日，受益於“港澳藥械通”的政策，罕見病領域創新藥獲批進入大灣區藥械通指定醫療機構，用於治療嬰兒期發病的低磷酸酯酶症（HPP）。

“罕見病與常見病不同，很難有明確的診斷路徑。低磷酸酯酶症最典型的表現是血液檢測中鹼性磷酸酶（ALP）水平的降低，這是一個重要的診斷線索。一旦發現ALP減少，就需進一步深入檢查確定是否爲HPP。”香港大學深圳醫院兒科醫學部周佳瑩副顧問醫生對21世紀經濟報道記者介紹。

此外，低磷酸酯酶症患者在臨牀表現上的嚴重程度具有很大的差異。例如，嬰兒型HPP通常在6月齡前發病，表現爲佝僂病樣的骨骼畸形，如顱骨軟化、胸廓畸形等。成人型HPP常在中年發病，表現爲牙齒異常或骨軟化症，可能由於反覆骨折、骨骼和關節疼痛或肌肉無力而引起活動障礙。

低磷酸酯酶症早發現、治療和干預，對患者的預後會有很大的幫助。

香港大學深圳醫院罕見病醫學中心（籌）副主任杜啓峻教授也對21世紀經濟報道記者表示，如果有一些孩子發育遲緩、牙齒脫落、骨頭有畸形、反覆骨折等症狀，家長必須高度懷疑是一些骨骼代謝性疾病，轉診到上級醫院或者罕見病協作網醫院進一步去做診斷。全國有400間罕見病協作網醫院，推薦到這些醫院進一步地確診這些疾病。

什麼是低磷酸酯酶症？

低磷酸酯酶症（HPP）是一種極其罕見的遺傳性漸進式代謝紊亂疾病，發病率約十萬分之一。杜啓峻介紹，這種疾病由ALPL基因突變引起，表現爲血清鹼性磷酸酶（ALP）活性降低，導致骨骼和牙齒的礦化不全，患者易出現骨痛、骨折、下肢彎曲、肌肉無力或牙齒脫落等問題。

杜啓峻進一步介紹，根據患者最早出現症狀的年齡，通常分爲四種類型：圍產期、嬰兒期、兒童期和成人期。圍產期包括在懷孕的過程已經發病，嬰兒期指0歲-6個月的年齡，兒童期指6個月-18歲，成人期指大於18歲。

值得注意的是，根據發病年齡的不同，病情的嚴重程度也有所不同。發病越早，病情通常越嚴重，因爲骨骼問題從嬰兒期甚至圍產期就開始顯現，導致骨骼脆弱，容易發生骨折。骨骼的早期影響還會干擾正常的生長髮育，因此，早期發病的患者往往身材矮小。

“如果圍產期就已經發病，甚至可能威脅到生命。這是因爲正常的呼吸依賴於肋骨的支撐，如果肋骨不能有效支撐呼吸，就可能導致呼吸困難，一些患者可能在很小的年齡就面臨死亡的風險。”杜啓峻說。

此外，低磷酸酯酶症患者還可能會出現骨骼畸形和胸廓畸形、肌肉病變甚至小嬰兒還會出現神經系統的病變，比如癲癇等問題，在呼吸系統方面的症狀主要表現爲氣管軟化和肺不張、嚴重情況可能會引起呼吸衰竭。

“還有一些患兒會出現矮小的問題，對於嚴重生長髮育遲緩的患兒，在與家長進行充分溝通，幷包括其他治療措施同時進行的情況下，可能會考慮使用生長激素的治療來改善其身高，提高患兒的生活質量。而針對HPP的特異性治療方法，即酶替代療法（ERT），通常在兒童內分泌科進行。” 周佳瑩副顧問醫生表示。

由於低磷酸酯酶症的臨牀表現與其他疾病相似，存在較高的誤診風險。“很多疾病都有相似的症狀，佝僂病、成骨不全，還有其他代謝性疾病，都有可能誤診。尤其是一些患者可能牙齒脫落，以爲是不明原因，最終確證是HPP。”杜啓峻表示。

低磷酸酯酶症的確診主要依賴於血清鹼性磷酸酶活性的測定和ALPL基因的分子檢測，以及影像學檢查中的X線檢查，能夠評估骨礦化不全和佝僂病的嚴重程度。

“血液檢測中的一個關鍵指標是檢測患者的血清鹼性磷酸酶水平是否降低。如果實驗室在檢測時未充分考慮患者年齡對應的ALP正常範圍，可能會導致誤診。”杜啓峻表示，由於兒童的骨骼生長迅速，ALP水平通常與成年人蔘考值不同。如果僅依據成人的參考範圍來判斷，可能會導致診斷錯誤。因此，實驗室在進行ALP檢測時需要非常謹慎，並注意患者檢測的年齡，以避免誤診。

罕見病表現在身體上常常是多系統的疾病，在各個時期、各個系統表現前後的順序也不一樣，需要多學科的診療。低磷酸酯酶症在不同的時間分期裡，口腔科在兒童期處於早期診斷前哨的位置。

“患兒可能在1至2歲時出現乳牙早期脫落的症狀，在排除了牙周病或外傷原因外，這屬於非正常的脫落，而乳牙一般在2歲纔剛剛開始建立正常的咬合。在這種情況下，患者應到口腔科或專科醫院就診，醫生需進行相關的磷酸酶實驗室檢測。” 香港大學深圳醫院口腔醫學部副主任周立偉顧問醫生表示，這就要求口腔醫生具備多學科診療（MDT）思維，在疾病發現的早期能及時預警，隨後轉到骨科，內分泌科和兒科醫生協作診療，以實現早期干預。

何爲酶替代療法？

在過去，對於低磷酸酯酶症患者主要依賴於保守治療來緩解症狀，例如提供良好的營養以保護骨骼，預防併發症。但由於疾病本身可能非常嚴重，一些患者仍然面臨早逝的風險。即使發病較晚，患者也可能遭受反覆骨折和疼痛，嚴重影響生活質量，例如行走困難等。

近年來，治療這類疾病取得了顯著進展，特效藥物的研發和應用，爲患者提供了更爲有效的治療方案。目前，特異性的酶替代治療是低磷酸酯酶症最有效的治療方法。

據記者瞭解到，依託“港澳藥械通”政策，用於治療低磷酸酯酶症的酶替代療法已獲批准，正式引進大灣區藥械通指定醫療機構，用於作爲嬰兒期發病的低磷酸酯酶症患者的骨骼表現。

此次大灣區先行獲批認可了該藥的臨牀應用先進性，使得內地患者無需出境便能在大灣區藥械通指定醫療機構使用該藥，大大緩解了患者用藥的難題。

“這些藥物針對疾病的根源，即由於基因突變導致的鹼性磷酸酶活性下降，進而影響骨骼礦化。通過酶替代療法，可以補充替代活性不足的鹼性磷酸酶，可以促進骨骼正常礦化，減少因骨質疏鬆引起的骨折和畸形，提高患者的生存率。此外，對於有牙齒問題的成年患者，這種治療還可以改善牙齒狀況，使他們能夠正常進食。”杜啓峻說。

周佳瑩也指出，和傳統治療相比，酶替代療法是從根本上特異性的針對HPP，補充患者所丟失的酶。ERT的最佳應用時機是在嬰兒型HPP的早期階段，即在患兒出生後的6個月內開始治療。在ERT治療出現之前，約有一半的患兒會在早年夭折於各種併發症。在ERT治療後，大多數患兒能夠生存下來。過往的臨牀試驗已證實，在長期接受ERT治療後，患者的臨牀症狀得到了明顯改善，影像學和生化指標也有明顯的好轉。

儘管目前尚無可以治癒低磷酸酯酶症的方法，在臨牀上，由於患者的臨牀表現差異很大，預後差別也很大。對於情況嚴重的患者，即使接受了酶替代療法治療，預後可能仍然不佳。但對於一般類型的患者，ERT治療有可能極大地提高他們的生活質量。