靜悄悄的革命，聚焦超聲正在改寫大腦無創治療
自我們出生起，大腦就在不停地接受着外部世界的聲音信息。語言以聲波爲載體形塑我們的認知，音樂通過聲音在我們腦中誘發審美體驗。而當頻率超過人耳可識別的範圍，超聲波亦可對大腦產生影響，近年來不斷髮展的聚焦超聲技術就是其中之一。這種技術類似於使用凸透鏡聚焦陽光點火，通過聚焦超聲波於一點，產生強大的能量，從而以一種相對無創的手段實現治療目的。它在生物醫學領域，尤其是腦科學中的應用，正開啓一場革命性的變革。
原理
（1）物理基礎
我們日常生活中聽到的聲音，都是人類能夠感知的聲波，它們的頻率在20赫茲到20000赫茲之間。而聚焦超聲（Focused Ultrasound，FUS）使用的是一種更高頻率的超聲波，它的頻率遠遠超出人類能聽到的範圍。
超聲波在傳播過程中會產生干涉現象，即波與波之間會相互增強或相互抵消。通過合理佈置多個超聲換能器，我們可以利用這種干涉特性，將超聲波的能量集中到特定的焦點上。這種利用超聲波干涉實現聚焦的技術，就是FUS。
在FUS系統中，每個換能器都可以獨立控制聲波的相位。通過精確計算每個換能器的相位，就可以產生一個預期的聚焦點。但是，在實際應用中，聚焦點的形狀和大小還會受到其他因素的影響，比如聲波在不同材料中的傳播特性，以及材料聲學性質隨溫度和頻率的變化。
爲了克服這些問題，有些FUS系統系統會採用"雙模式超聲"（dual-mode ultrasound）技術。即在治療性超聲的同時，還會同時使用獨立的探頭進行超聲成像，實時監測聚焦點的位置和大小，並及時調整聚焦參數，以優化治療效果，這種技術目前已經應用在前列腺等局部器官疾病的治療中。
超聲探頭的結構設計也對FUS至關重要。不同的幾何構型可以產生不同的超聲波束形狀，從而適用於不同的應用場景。在神經外科手術中，通常使用間距較小、單向的換能器陣列，通過顱骨上的小孔，沿直線路徑成像。除了換能器陣列的幾何構型，超聲波本身的參數如頻率和振幅也可以調節。爲了避免產生過多熱量，超聲通常以脈衝的形式輸出，脈衝重複頻率和脈衝持續時間也能做相應改變。
（2）生物效應
超聲波穿透生物組織時，會產生一系列複雜的物理過程，可大致分爲熱效應和非熱效應。
超聲波在組織中誘導的溫度升高，主要取決於聲波強度和組織的組織的吸收。一般來說，超聲波頻率越高，穿透深度越淺，但分辨率越高。這就意味着，我們需要在穿透深度、分辨率和頻率之間權衡。當超聲波在組織中產生熱量時，組織的阻抗和熱傳導特性會影響熱量的擴散。生理性的冷卻機制，如血流灌注和熱擴散，也會對組織的加熱過程產生重要影響。
高強度聚焦超聲（High-Intensity Focused Ultrasound，HIFU）可以在組織中產生足以改變蛋白質結構和凝固組織的高溫。已經被應用於臨牀消融腎結石、腫瘤以及治療某些運動障礙的大腦病竈。相比之下，低強度聚焦超聲（Low-Intensity Focused Ultrasound，LIFU）引起的溫度變化在正常生理範圍之內，不會造成不可逆的損傷。
FUS的非熱效應包括機械力、輻射力、以及一些器官特異性的效應，如可逆地打開血腦屏障、改變神經元膜電位等。
FUS的機械作用體現在它能直接作用於某些對機械力敏感的離子通道和蛋白質，包括鈉通道和鉀通道等，進而改變神經元的狀態。高強度超聲還能夠物理地撕裂組織，但其安全性難以評估。
此外，當超聲波強度足夠高時，就會產生空化效應。所謂空化，就是指微氣泡在聲波壓縮和膨脹過程中不斷生長和坍塌。這種空化效應發生的閾值，取決於聲波頻率、溫度和壓力等因素。產生空化需要有一些微小的氣泡核，作爲微氣泡生長、振盪（穩定空化）甚至劇烈坍塌（慣性空化）的起點。HIFU作用下，由於熱效應釋放出的氣體，就可成爲這種微氣泡核的主要來源。空化效應可能會影響細胞膜電位，還會引起液體的微小流動，形成湍流，對周邊的細胞產生影響。
總的來說，FUS在生物組織中可以產生熱效應和非熱效應，二者產生的影響不同。HIFU可以將組織溫度升至43-60攝氏度，造成時間依賴的損傷，甚至在更高強度下立即損壞組織。這種損傷主要通過熱效應和空化效應實現。隨着無創溫度監測技術的進步，磁共振成像輔助的HIFU療法得到了廣泛應用，可以精確控制病竈大小，確保安全可控。
與之不同，低強度聚焦超聲（LIFU）則可以引發可逆的神經生理反應，如增加或減少神經元的放電頻率和傳導速度，抑制視覺和體感誘發電位、腦電圖、癲癇發作等。LIFU的具體作用機制仍存在很大不確定性，可能涉及熱效應、機械效應、離子通道活性變化等多種機制，有待進一步深入研究。
▷圖1.FUS的生物效應。來源：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. "Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery." Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
技術發展
1935年，格魯茨馬赫（Gruetzmacher）設計了一種曲面石英片，可以將超聲波聚焦到一個焦點上，第一個FUS換能器自此誕生。8年後，美國哥倫比亞大學的林恩（Lynn）等人在動物實驗中首次報告了FUS在大腦中的應用。他們發現，如果將HIFU瞬間升至最大強度，可以最大限度地增強焦點處的效果，同時減少附近的損傷。
儘管當時存在技術侷限，這些發現已經確立了HIFU作爲創造明確焦點、同時減少沿途損傷的可行方法。他們還發現，表面和沿途損傷與焦點距離成反比 ，他們據此認爲該技術可能更適用於深部大腦靶區 。此外，使用較低的頻率可能會減少表層組織的吸收和加熱，更有利於聚焦處的吸收。他們還發現，聚焦超聲可以製造可逆的神經損傷 ，神經節細胞相比膠質細胞和血管更容易受到影響。這些發現說明FUS可以在生物體中產生安全、可逆的效果，爲後續發展奠定了基礎。
之後，伊利諾伊大學的威廉·弗雷（William Fry）和弗朗西斯·弗雷（Francis Fry）兄弟進一步推動了FUS的發展。早期研究表明：聚焦超聲會對頭皮、顱骨等表層組織造成損害，並影響聚焦。爲了解決這一問題，弗雷兄弟決定通過開顱手術，直接將聚焦超聲照射到硬腦膜表面。
1954年，弗雷的研究小組發表了一篇重要論文，描述了他們利用4束聚焦超聲照射裝置（見圖2）瞄準深部腦結構的方法。這種裝置可以與立體定位裝置配合使用，首次在動物模型中展示了將聚焦超聲與立體定位技術結合的有效性。他們成功在破壞31只貓的丘腦和內囊區域，組織學檢查顯示，照射後2小時靶區細胞就發生了變化。與林恩的發現不同，這次實驗中超聲主要破壞了神經纖維，而靶區神經細胞體基本未受影響。同時，血管和周圍組織也未見明顯損害。
▷圖2.弗雷所用的4束聚焦超聲照射裝置。來源：Harary， Maya， et al. "Focused ultrasound in neurosurgery: a historical perspective." *Neurosurgical focus* 44.2 (2018): E2.
與此同時，弗雷團隊通過精準地對外側膝狀體進行聚焦超聲刺激，暫時抑制了大腦皮層對視網膜閃光刺激產生的反應。具體來說，研究人員在視皮質上放置電極，測量大腦對光刺激的電生理反應。在進行聚焦超聲照射時，這種誘發電位振幅會降低到基線值的三分之一以下。但令人驚訝的是，一旦停止超聲刺激，這些電生理指標就會在30分鐘內完全恢復到原有水平。更重要的是，這種劑量的聚焦超聲並未對底層神經組織造成任何可觀察到的組織學損害。這一發現開創了一個全新的概念——FUS神經調控。
在動物實驗取得成功後，弗雷實驗室與愛荷華大學神經外科合作，將FUS應用於人類神經外科治療。他們瞄準了帕金森病患者深部腦區，試圖用FUS治療其震顫和僵直症狀。1960年，梅耶斯（Meyers）和弗雷發表了一項涉及48名患者的治療研究，說明了FUS對帕金森病相關的震顫和僵直症狀的治療效果。
到了20世紀後半葉，FUS的治療作用已經逐漸獲得了認可。但是，爲了避免經由顱骨時對錶層組織造成損害和失真，需要進行開顱手術，這使得它仍然具有侵入性。FUS要想進一步發展，還需要解決兩個關鍵問題：經顱聚焦和實時監測。
爲了實現經顱聚焦，FUS又必須克服兩大障礙:顱骨局部過熱和組織不均勻性導致的波束傳播失真。骨頭對超聲波的吸收要比軟組織高30-60倍。早期實驗發現，超聲波與頭骨的相互作用會導致頭骨局部快速升溫，限制了可以安全施加的能量水平。這一問題最終通過使用低頻的半球形換能器並主動冷卻頭皮得到解決。低頻可以減少表面吸收，半球形換能器則能將局部加熱分散到更大的表面積上，而冷卻頭皮可以防止過度升溫。
此外，由於骨頭與大腦之間的聲學阻抗差異，以及個體頭骨形狀、厚度和皮質骨與骨髓比例的差異，波束傳播和聚焦也會受到嚴重的變形直到20世紀90年代初期，這個問題仍然無法解決。直到相控陣技術的出現，通過對每個元件施加不同的相位偏移來校正波傳播過程中遇到的延遲和變化，研究人員才實現了之前只有開顱手術才能達到的精確定位。再加上利用聲反饋技術準確測量人體頭骨產生的相位偏移，聚焦超聲技術終於克服了這一關鍵障礙。這些突破性進展爲現代聚焦超聲技術的發展奠定了基礎，使得完全無創地治療深部腦結構成爲可能。
早期應用HIFU熱消融技術的主要是外科醫生，他們將其用於前列腺、泌尿系統、乳腺和婦科腫瘤的治療。在這些應用中，醫生可以利用診斷性超聲技術實時引導和監測治療過程。但在神經外科應用中，頭骨阻礙了對組織內部變化的超聲成像。20世紀80年代末到90年代初，喬萊斯（Jolesz）博士領導的團隊開創性地利用術中磁共振成像（MRI）引導技術來解決這一問題。之後，他們將注意力轉向利用磁共振熱成像實時監測聚焦超聲治療過程中大腦內部的溫度變化。
到20世紀90年代末，喬萊斯團隊發現，低功率FUS可以在不造成損傷的前提下將目標區域溫度升高到40-42攝氏度。這種亞閾值的超聲波照射會產生一個熱信號，可以利用MR熱成像進行定位和靶向，爲後續的高功率消融性照射做準備。在隨後的幾年裡，喬萊斯及其同事致力於熱量學的表徵，最終實現了對連續照射後病竈大小的預測，以及對熱損傷過程的實時監測。
臨牀應用
（1）基於HIFU的熱消融治療
HIFU可以通過升高目標組織的溫度產生治療效果。當溫度升高到40-45攝氏度時，可以增強腫瘤對放療的敏感性，或者幫助熱敏感脂質體釋放藥物。而當溫度超過56攝氏度時，則會引起組織變性和壞死。
對於常見的震顫性疾病，如特發性震顫，聚焦超聲可以靶向破壞丘腦腹中核（VIM）或小腦-丘腦束（CTT）等關鍵靶區，從而有效緩解患者的震顫症狀。大量臨牀研究證實，單側VIM或CTT的聚焦超聲手術能夠顯著改善患者的震顫和生活質量，且大多數不良反應如感覺異常和步態障礙都是暫時的。
對於帕金森病，聚焦超聲也有多個靶區可選。針對主要表現爲震顫的患者，可以選擇破壞VIM；針對運動障礙，可以選擇破壞丘腦核（STN）或內球狀黑質（GPi）；針對運動併發症，可以選擇破壞蒼白球-丘腦束（PTT）。這些靶區的FUS手術都能有效改善帕金森病患者的運動症狀，但也可能出現言語障礙等不良反應。
此外，聚焦超聲在治療強迫症和抑鬱症等精神疾病方面也有應用。通過破壞內囊前肢（ALIC）這一靶區，可以有效緩解強迫症患者的強迫觀念、抑鬱和焦慮等症狀，且不會引起認知功能下降。
▷圖3.FUS在人腦中的應用。來源：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. "Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery." Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
（2）打開血腦屏障
血腦屏障是大腦毛細血管壁、神經膠質細胞和脈絡叢等形成的屏障。它的主要作用是調節物質進出大腦，維持大腦的穩態環境。儘管血腦屏障能阻擋有害物質進入大腦，但也會阻礙藥物，特別是大分子藥物進入大腦治療疾病。
研究發現，低強度聚焦超聲可以安全、可逆地打開血腦屏障。在注射微氣泡後，超聲波會使微氣泡產生振盪，從而暫時性地破壞血腦屏障的緊密連接，使藥物更好地進入大腦。這種方法在動物實驗中已經證明能有效提高治療腦腫瘤、帕金森病、阿爾茨海默病等神經系統疾病的療效。
此外，這種打開血腦屏障的技術還可以無創地將磷酸化tau蛋白等生物標誌物等釋放到血液中，有助於阿爾茨海默病等神經退行性疾病和腦腫瘤的早期診斷和監測。同時，它還能調節神經免疫系統，從而達到治療的目的，如減少阿爾茨海默病動物模型中的澱粉樣斑塊和過度磷酸化的tau蛋白，促進成人神經發生，並改變腫瘤微環境，從而達到治療效果。
（3）基於LIFU的神經調控
除了能打開血腦屏障，LIFU還可以通過改變神經細胞膜的通透性、激活離子通道等方式，精準地調控特定腦區的神經活動。臨牀研究證實，聚焦超聲可以調節人體大腦皮層的功能，誘導大腦的可塑性改變。它不僅能改變大腦功能連接，還能影響深層皮質的神經化學物質。一些研究表明，利用導航系統精準地對準大腦特定區域，可以安全有效地減少癲癇患者的發作頻率，改善神經退行性疾病的症狀，緩解神經性疼痛，減輕抑鬱症症等。
相比現有的神經調控技術，FUS具有幾個潛在優勢：與經顱直流電刺激和經顱磁刺激不同，FUS可以以毫米級的空間分辨率定位到大腦深部區域。與深部腦刺激相比，FUS創傷性更小，避免了手術風險，並允許多次重複治療。通過調整換能器的位置或方向，可以對海馬、前額葉、運動皮層、尾殼核和黑質等多個腦區進行超聲刺激。
▷圖4.針對腦疾病FUS療法的研發現狀。來源：Focused Ultrasound Foundation. “State of the Field Report 2023 - Focused Ultrasound Foundation.” Focused Ultrasound Foundation, 20 Sept. 2023, www.fusfoundation.org/the-foundation/foundation-reports/state-of-the-field-report-2023.
結語
FUS在神經科學和臨牀治療中的作用正日益凸顯。通過精確控制聲波能量的聚焦，FUS不僅能夠實現對腦部病變的精準治療，還展現出在神經調控和藥物遞送方面的巨大潛力。其特點在於其高度的定位精度和相對的無創性。
截止2022年，FUS領域已接受來自政府和工業界的31.4億美元的研發投入，39家監管機構批准的337種療法針對32種適應症共治療565210病例。目前， 仍有數十種療法正在如火如荼地研發之中。
然而，目前FUS的發展仍面臨一系列技術和臨牀挑戰。目前，高強度的FUS熱消融治療對於周邊腦區和大型病竈的效率不高，且在顱骨密度比較低的患者中的應用存在一定的限制。此外，對於靠近顱底的病變，周邊敏感的神經血管結構可能面臨風險。預計未來幾年將出現優化的超聲聚焦和校正技術，以及更加個性化的超聲換能器陣列，以最小化加熱並擴大治療範圍。
▷圖5.FUS領域論文發表量隨時間的變化來源。來源：Meng, Ying, Kullervo Hynynen, and Nir Lipsman. "Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery." Nature Reviews Neurology 17.1 (2021): 7-22.
在臨牀上，目前的研究旨在提高FUS治療的耐受度，例如通過縮短手術時間和使用神經影像輔助設備。同時，探索FUS在新的臨牀適應症中的應用，如誘發癲癇等腦病變的治療，也是未來發展的一個方向。
FUS的應用前景依賴於跨學科的合作，包括醫學、物理學、神經科學的共同努力。未來，通過在作用機制和臨牀應用方面深入的研究，FUS有幫助我們解決人類面臨最棘手的大腦疾病的巨大潛力。
參考文獻:
*本文特別感謝Jay Sun研究員的專業建議和審校。
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8. Meng， Ying， Kullervo Hynynen， and Nir Lipsman. "Applications of focused ultrasound in the brain: from thermoablation to drug delivery." Nature Reviews Neurology 17.1 （2021）: 7-22.