科技前沿 | 糖原代謝調控記憶性T細胞早期應答反應獲揭示

本報訊 6月22日，華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院、中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授課題組在Molecular Cell 雜誌在線發表一篇題爲“TCR activation directly stimulates PYGB-dependent glycogenolysis to fuel the early recall response in CD8+ memory T cells”的最新研究。研究揭示了糖原代謝在記憶性T細胞早期應答過程中的重要作用。

記憶性T細胞（Tm）對於保護高等生物免受病原體再次侵害至關重要，其具有兩個最本質的特徵：其一，Tm細胞在病原菌被清除後能夠在體內長期存活(活得長)；其二，Tm細胞再次遇到抗原刺激時能夠快速產生應答反應（反應快）。

“在快速的二次應答反應過程中，Tm細胞的代謝模式必須迅速切換到高效的能量生成狀態，儘管有研究證明Tm細胞早期應答反應中其代謝途徑由脂肪酸氧化快速轉變爲糖酵解，這一過程仍未完全闡明。” 中國醫學科學院基礎醫學研究所、北京協和醫學院黃波教授表示，葡萄糖是維持糖酵解代謝最主要的分子，然而此項研究意外發現，CD8+Tm細胞早期激活時並不依賴攝取外源的葡萄糖，其在無葡萄糖的環境中仍能快速活化，提示其他物質參與了葡萄糖的供給。

糖原是機體最重要的能量儲存物質，其分解後產生的6磷酸葡萄糖能夠迅速進入糖酵解途徑維持代謝需求。研究團隊早期的成果已證實CD8+Tm細胞中有大量的糖原儲存。在此基礎上，研究進一步發現CD8+Tm細胞再次受到抗原刺激時，細胞內糖原快速分解，維持糖酵解代謝的轉變，以及早期免疫應答反應的完成。另一方面，糖原分解產生的G6P部分進入PPP途徑產生NADPH，NADPH維持細胞內氧化還原穩態，保證Tm細胞二次激活反應時的高質量和高活性。

糖原磷酸化酶（PYG）是糖原分解反應的關鍵酶，催化糖原裂解爲1磷酸葡萄糖，具有三種亞型（PYGL，Liver； PYGM， Muscle； PYGB， Brain）。研究發現，PYGB在T細胞中高表達。重要的是，PYG一直被認爲通過其絲氨酸磷酸化而發揮活性功能。另外，本研究還首次發現TCR的下游信號分子ZAP70/LCK能夠與PYGB直接結合，通過酪氨酸磷酸化激活PYGB，這很好地解釋了一旦啓動二次應答反應，CD8+Tm細胞如何快速動員糖原分解。

基於上述發現，研究得出的結論是，內源性糖原降解提供了碳源，在CD8+Tm細胞二次應答早期反應期間提供即時能量需求。

研究人員表示，此項研究證實了CD8+Tm細胞憑藉其獨特的代謝模式和PYGB的快速激活，可以動員糖原分解來促進二次應答早期快速反應。這種糖原代謝不僅提供能量，而且有利於氧化還原穩態，確保CD8+Tm細胞的高質量應答反應。這些發現對於通過調節CD8+Tm細胞二次應答早期反應的糖原代謝提高疫苗的效力具有重要意義。

據悉，該研究得到了國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程和細胞生態海河實驗室創新基金等項目的資助。華中科技大學同濟醫學院基礎醫學院張華鋒副教授、博士研究生劉金城和楊卓順爲共同第一作者，黃波教授爲通訊作者。

原文載於《醫學科學報》 (2022-06-24 第6版 國內)