科學人／能降血糖、食慾 揭密GLP-1成為減重神藥與糖尿病治療的關鍵
示意圖。圖／Ingimage
無論是基於健康考量或是爲追求外貌上的自信心，在我們周遭總是有人費心嘗試減重。雖然多數人熟知各種減肥手段，甚至身體力行，例如節制飲食、運動，或者輔以其他標榜能增進飽足感、降低食慾、減少熱量吸收、促進新陳代謝等藥物或營養補充品，但現實生活的減肥經常是極爲辛苦的過程，僅換得有限成效。更令人失望的是，一些曾經風靡一時的減重藥物，包括含安非他命及利尿成份的藥丸、會引發心肺問題的芬芬（FenPhen）等，都因爲對身體產生不良影響而退場。
數年前，一種俗稱「瘦瘦筆」的新類型藥物問世，即類升糖素胜肽-1受體致效劑（glucagonlike peptide 1 receptor agonist, GLP-1 RA）。這類藥物有降低血糖效果，並可藉由抑制大腦對食物的慾望而達到減重功效，標榜只要輕鬆打針就能顯著減重，更有副作用較少又較小的優點，讓衆多追求安全有效又簡單減重的人趨之若鶩。
但GLP-1 RA藥物在成爲明星減重用藥之前，其實早已嘉惠許多糖尿病患者。因爲當初GLP-1分子的發現與其作用機制的研究，就是始於科學家對糖尿病及血糖調控的探究，而後依其作用原理開發的藥物，例如臺灣目前使用的利拉魯肽（liraglutide）、索馬魯肽（semaglutide）、度拉糖肽（dulaglutide），把糖尿病的治療推至一個全新領域。
控血糖、降體重
衆所周知，胰島素（insulin）由胰臟的β細胞分泌，其作用主要是幫助體內細胞從血液中吸收葡萄糖做爲能量來源，或以肝糖型式儲存於肝臟中，繼而降低血糖並維持其穩定。若胰島素分泌不足，或無法正常發揮功能，糖份會存留於血液中，部份透過腎臟由尿液排出，因而出現糖尿。有些糖尿病患者是因胰島細胞受損，無法分泌胰島素而致病，但超過九成的患者是胰島素分泌不足，或身體對胰島素敏感性差（胰島素抗性）導致高血糖，屬於第二型糖尿病。
糖尿病之所以危險，在於血糖持續偏高，將引發各種器官的損傷及併發症，例如腦中風、心肌梗塞，或是眼部、腎臟、神經的病變，嚴重時導致患者殘障、甚至死亡。臺大醫院內分泌新陳代謝科臨牀教授李弘元長年致力於糖尿病的治療，他解釋高血糖使身體處於慢性發炎狀態，併產生自由基，日積月累後造成局部病變，例如冠狀動脈變得狹窄，引發心臟問題；再者，過高的糖份與蛋白質結合，會形成一些稱爲糖化終產物（AGE）的修飾蛋白，不僅蛋白質功能已經改變，還可能誘發一些對身體有害的生理機制。因此，控制血糖一直是治療糖尿病的首要之務。
糖尿病患者控制血糖的方式，除了注射胰島素針劑之外，還有能促進胰島素分泌的口服藥，以及提高身體對胰島素敏感性的口服藥。而GLP-1 RA藥物也是靠着刺激胰島β細胞分泌胰島素，並抑制α細胞分泌升糖素（glucagon），以達降血糖作用，在臨牀試驗則證實GLP-1 RA藥物的成效比起舊有藥物更爲優異。若以糖化血色素變化做爲降血糖作用的指標，舊有用藥大致是數值平均降低1個百分比，但GLP-1 RA爲1.5。
此外，李弘元指出，一些刺激胰島素分泌來達到降血糖功效的舊有藥物，可能導致病患在進食或運動習慣突然改變的時候發生低血糖問題，因此醫師斟酌用藥時，通常必須在降血糖作用與血糖過低之間取得平衡；但較新的用藥，包括GLP-1 RA及一些增進胰島素敏感性的藥物，可隨着血糖起伏而調整降血糖作用的強度，因此沒有造成低血糖的風險。他認爲，隨着這些藥物更趨完備，未來在糖尿病的血糖控制上能有更好且更穩定的功效。
護器官、顧心臟
但是比起降血糖，GLP-1 RA藥物有減重功效，而且對器官有額外保護作用，可能更是它獨樹一幟的優勢。李弘元解釋糖尿病藥物的研發及試驗，最初都是以控制血糖爲中心，後來擴及保護器官來防範併發症，在此思維下，藥物試驗過程會接續探討不同藥物於同一血糖濃度下對器官的影響。約莫從2008年起，美國食品及藥物管理局（FDA）開始要求，研發中的糖尿病藥物都必須納入對心血管疾病風險的評估，確認沒有危害才能上市。
而GLP-1 RA藥物的試驗結果顯示，不但沒有增加心血管疾病的風險，甚至有額外保護作用，無疑爲這種新藥大大加分。李弘元表示，這也改變臨牀醫師的治療原則，「若患者有心血管疾病的高風險，就會優先考慮使用GLP-1 RA藥物。」他補充道，先前還有另一種能抑制腎小管回收葡萄糖的藥物，即第二型鈉－葡萄糖轉運蛋白抑制劑（SGLT-2inhibitor），可使更多糖份經由尿液排除，以達到減糖功效，經試驗也證實具有保護腎臟的作用，是另一種列入「器官保護」的血糖用藥。
GLP-1 RA藥物之所以能降低心血管疾病風險，主要因爲它直接促進了減重，降低伴隨肥胖而來的「三高」（高血壓、高血糖及高血脂）問題，進而減緩器官損傷。李弘元指出，臨牀試驗顯示GLP-1 RA藥物在正常糖尿病治療劑量下，除了透過作用於胰島細胞而調降血糖外，還附帶使體重降低3~5%。病患減重後，胰島素敏感性隨之提高，又可進一步帶動血糖下降，這或許也是它降血糖作用特別好的原因。
基於「三高」通常是肥胖造成的結果，減重也一直是糖尿病治療過程中不可或缺的一環，李弘元說：「通常體重必須至少減輕5%，高血糖的情況纔會有所改善。」但根據他的經驗，「從生活習慣、少吃多運動來減重，通常只有3~5%的效果，而且很難長期維持，也很少人做到。」另一種比較激進的方式是減重手術，約可減重20%以上。目前以GLP-1 RA爲基礎的各種減重藥物，基本上都可達到減重10%的成效，最好的甚至接近20%，正好提供患者一個極好的輔助工具。令人振奮的是，近年來有衆多臨牀證據指出，糖尿病患者若減重超過10~15%，血糖值將有機會回覆正常，達到所謂緩解糖尿病的目標，這些患者將不再需要血糖用藥，只要持續控制體重即可。
或許，GLP-1 RA藥物之所以特別，在於從減重、降血糖到保護器官的三大面向當中，都有亮眼的成效，也彌補了一些過去較缺乏有效工具的環節。李弘元評論：「以往處理血糖，是針對三高的病況，保護器官則是處理最後的併發症，現在終於有藥物可以從源頭處理肥胖問題。」這個源頭確實是許多人的心頭之患，由此不難預見GLP-1 RA藥物進入體重控制領域的後續發展。如今，國際大藥廠持續研發各種藥效持續更長、減重效果更佳的藥物，也陸續有十多種這類藥物獲得美國FDA的上市許可。
預防其他疾病
根據中央健康保險署（健保署）統計，臺灣的糖尿病人數在2022年即超過250萬，肥胖人口更是可觀，可想而知，大衆對GLP-1 RA藥物的殷切需求。但是由於目前GLP-1 RA藥物製造的產量尚不足因應全球市場的龐大需求，經常處於缺貨狀態；加上目前國內已覈准的幾種適用於糖尿病的GLP-1 RA藥物，健保署給付的門檻也相對嚴格，因此李弘元觀察，實際上使用的人數不算太多，畢竟能獲給付的人佔少數，而藥物價格甚高，患者就算想自費，還得顧慮一下自己的荷包能否負荷總藥費可能是數十萬元計。至於體重控制的適應症，目前臺灣僅覈准一種含利拉魯肽成份的「瘦瘦筆」，需經醫師處方、符合肥胖症（身體質量指數BMI高於30）或有三高病症且BMI高於27才能使用，並且健保不給付。
李弘元贊成把健保給付限縮於糖尿病患者，把寶貴資源留給最需要的人，但他認爲較不合理的是，目前糖尿病患者使用GLP-1 RA，健保設定的門檻偏高，除了有心血管風險之外，必須先嚐試使用第一、二線藥物，經過六個月成效不彰時得以使用，但從治療成效來看，儘早使用才能更有效防範並控制併發症。
兩年前，財團法人糖尿病關懷基金會大力呼籲政府放寬給付標準，主要理由是雖然會增加腸泌素藥物（例如GLP-1 RA）的健保給付，但糖尿病若能借此控制得當，未來將可省下各種併發症的處置，尤其是洗腎的健保支出，長遠來看是划算的。在糖尿病病友支持團體的努力下，目前標準已稍微放寬，但未來是否還能擴大到更多病友，健保的財務狀況仍是關鍵，同時也有藥物供應與價格等影響因素，如何在健保財務與病患照護之間求得平衡，始終是需要審慎評估的現實問題。
從預防疾病來看，體重過高或出現代謝問題的人或許也能及早借助這類新藥物來減重，因爲相關研究已證實，體重一旦下降，三高或心血管疾病、退化性關節炎、脂肪肝等風險都隨之降低。李弘元建議可用BMI做爲客觀的定義，即使沒有糖尿病，只要超過一定界線，便開放使用這類藥物，他說：「因爲這些人即使現在沒有罹病，可以想見他在5~10年後的罹病機會非常高，你先給他使用這類藥物，長期可能還是划算。」
GLP-1 RA藥物從糖尿病治療躍升爲明星減重藥物，儼然是生醫界的新星；近年研究顯示GLP-1分子與大腦成癮症、身體發炎反應的作用關係，爲這類藥物的應用敞開新的疆界。當今人類面臨的幾個重大健康問題，似乎都能從GLP-1的研究及相關藥物中找到解方，有鑑於GLP-1 RA藥物的潛在益處，《科學》期刊把GLP-1 RA藥物選爲2023年的年度科學突破，而開啓GLP-1研究的三名學者哈本能（Joel F. Habener）、莫依索夫（Svetlana Mojsov）與霍斯特（Jens Juul Holst），也因重大貢獻而獲得今年唐獎生技醫藥獎。
然而故事纔剛開始，與糖尿病和減重有關的GLP-1 RA藥物持續推陳出新，作用標的也擴及到其他分子。例如2022年通過美國FDA審覈的新藥替爾泊肽（tirzepatide，臺灣尚未引進），就是同時作用於GLP-1與葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）兩種受體上，研發中的藥物尚有結合GLP-1 RA及胰島類澱粉多肽（amylin，跟胰島素一樣由β細胞分泌）致效劑，或者可同時作用於GLP-1、GIP與升糖素三種受體。李弘元指出，這些分子之間尚有許多未知的交互作用，日後若解開謎團，應會啓發新一波藥物。
（本文出自2024.08.01《科學人》網站，未經同意禁止轉載。）