口服GLP-1,搶瘋了

本文來自微信公衆號:氨基觀察,作者:鄭愷

增肌是減肥未來的答案,但GLP-1市場仍然沒有人願意輕易放下。從周製劑到月製劑,如今的口服GLP-1又搶瘋了。

2024年12月底,默沙東的一筆引進,讓市場詫異不已。

當日,默沙東宣佈,引進翰森製藥的口服小分子GLP-1受體激動劑HS-10535,需要支付1.12億美元的首付款,以及最高19億美元的里程碑款。

考慮到HS-10535還是一個臨牀前分子,又是處於極爲內卷的GLP-1賽道,這讓市場不禁感嘆Amzing。

就在1月9日,海外一家biotech公司Verdiva Bio宣佈成立,並完成4.11億美元A輪融資。Verdiva Bio的核心管線之一,是來自先爲達生物的每週口服一次GLP-1受體激動劑。

值得注意的是,Verdiva Bio的核心成員大多來自Aiolos Bio,也就是當初引進恆瑞醫藥TSLP單抗AIO-001,轉手賣給GSK賺差價的那家公司。這次,Verdiva Bio的噱頭是“有可能成爲首創的、每週一次的口服肥胖和體重維持治療藥物”。

從大藥企,到海外“獵手”的出擊,無不反映了口服GLP-1的熱鬧;而從誠益生物到翰森製藥,再到先爲達,不知不覺間,國產口服GLP-1成了海外藥企角逐的新戰場。

那麼,口服GLP-1到底會成就誰呢?

對於減肥藥而言,依從性是永遠躲不過的話題。

所謂依從性,指的是患者按照醫囑使用GLP-1藥物的程度,包括按時服藥、遵循劑量和治療方案等。

不難理解,目前主流的GLP-1藥物仍是注射爲主,例如,度拉魯肽和司美格魯肽都是每週注射一次的長效GLP-1受體激動劑,相比每日注射的藥物,患者的依從性更高。

但即使如此,仍然不夠。在一項真實世界研究中,度拉魯肽的依從性爲58.1%,而每週注射一次的司美格魯肽的依從性爲40.3%。度拉魯肽的持久性爲142天,而司美格魯肽爲121.4天。

這也意味着,對於注射這種方式,仍有部分患者可能是難以接受的。在這個邏輯下,口服GLP-1顯然會是更好的選擇。

相比注射藥物,口服藥物更加方便,減少了患者的痛苦和不便,進一步提高了患者的依從性。

更重要的是,現在的研發趨勢,口服藥物也已經從日製劑卷向周製劑。Verdiva Bio的核心管線,就包括每週口服一次GLP-1受體激動劑。

如果能夠實現,顯然會大大提高患者對於GLP-1的長期使用率。也正因此,口服GLP-1吸引了越來越多的藥企入局。

口服GLP-1早已不是新話題。

諾和諾德的口服版司美格魯肽早已獲批上市,並且獲得了市場的極度認可,但在市場看來,這可能不是終點。

口服版司美格魯肽屬於口服多肽藥物,生物利用度與注射製劑之間仍然差着雲泥之別。掣肘於個位數的口服生物利用度,很多人認爲有升級空間。

並且,傳統的多肽藥物,更大的弊端在於其成本和產能劣勢。

受限於產業端的桎梏,口服多肽可能面臨兩大挑戰:一是價格昂貴,二是產能不足。相對來說,後者是商業化放量的最大制約因素。

而相對來說,小分子藥物並不存在這些煩惱。

小分子的生物利用度可以更高,同時產業化成本也會大幅降低。

小分子藥物大多數是通過液相合成,在產能上沒有固相多肽合成的限制。而且小分子藥物的原料,生產PMI比多肽具有明顯優勢,因此成本也要比多肽低。

也正因此,部分藥企也在積極佈局小分子GLP-1。如今的口服GLP-1競爭中,早已經變成了小分子藥物與多肽的模態之爭。

口服GLP-1的路不好走,尤其是市場更爲期待的小分子藥物。業內對於小分子在安全性問題方面存在挑戰是有一定“預期”的。

多肽通常是起源於內源性物質,也就是生物體本身產生的分子,例如胰高血糖素,所以安全性相對可控。從全球研發來看,多肽管線產品未能通過臨牀1期研究的情況極爲罕見。

而小分子藥物通常從頭設計,在人體內容易產生何種反應不得而知,因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現問題,那麼意味着小分子減肥藥的競爭將會處於劣勢地位。

小分子GLP-1的先驅輝瑞,就遇到了這一問題。

2023年,被輝瑞寄予厚望的Danuglipron治療肥胖2b期臨牀就潑了一盆冷水。雖然該試驗確實達到了體重有統計學意義變化的主要終點,但不良事件發生率很高。

具體來看,高達73%的患者出現噁心,47%的患者出現嘔吐,還有25%的患者出現腹瀉。相比於安慰劑,治療組停止治療的比例超過50%,嚴重限制了Danuglipron的臨牀潛力。

不得已,輝瑞表示,每天兩次的Danuglipron “不會進入III期研究”。這也讓後來者,對安全性更看重,例如阿斯利康就以最高交易金額超過20億美元的價格,引進了誠益生物的小分子GLP-1 ECC5004。

在阿斯利康首席執行官Pascal Soriot看來,ECC5004是一種“吸收率非常高的小分子,不會在胃中停留太久,因此對患者產生的噁心副作用較小”。

從理想到現實之間,需要跨越諸多的鴻溝,是小分子GLP-1需要經歷的。那麼,誰能率先帶來好消息?誰又能真正稱霸這一市場呢?

本文來自微信公衆號:氨基觀察,作者:鄭愷

本內容爲作者獨立觀點,不代表虎嗅立場。未經允許不得轉載,授權事宜請聯繫 hezuo@huxiu.com