利用循環腫瘤 DNA 對早期NSCLC患者進行個性化診斷

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近年來，早期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療取得重要突破，PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和EGFR-TKI藥物相繼獲批用於不同基因突變特徵的患者。然而，臨牀和病理信息，仍不足以充分識別患者的復發風險。現有的生物標誌物EGFR、ALK和PD-L1的預測能力有限。PD-L1在IMpower-010和PEARLS研究中的不一致結果凸顯了這一侷限性。儘管病理完全緩解與改善預後相關，但其臨牀價值尚未得到明確。未來應聚焦於何種生物標誌物的個體化治療設計，能夠有效提升患者療效並降低毒性和成本，成爲重要的研究方向。2023年，討論循環腫瘤DNA（ctDNA）在早期NSCLC患者中應用價值的評論文章上線《JCO》[1]。本文特別編撰整理其中的核心內容，以饗讀者。

臨牀NSCLC MRD檢測發展趨勢及其與患者預後相關性

目前，現有的NSCLC ctDNA MRD臨牀數據幾乎完全使用腫瘤組織樣本爲基礎的。從技術角度來看，主要採用的方法是通過下一代測序（NGS）跟蹤單核苷酸變異（SNVs），因爲這種方法可以並行跟蹤多種突變，從而提高敏感性。另一方面，不依賴腫瘤組織的ctDNA分析方法利用表觀遺傳特徵，如DNA甲基化和遊離DNA的片段化模式來檢測腫瘤衍生的DNA。這些方法在實踐中有不需要腫瘤組織的優勢，但由於其敏感性不如腫瘤組織，迄今爲止其在MRD中的應用有限。

大量且不斷增加的證據顯示ctDNA在早期肺癌中具有廣闊前景。來自多個大洲的研究，包括約1600名患者，使用各種基於NGS的腫瘤標本ctDNA MRD檢測顯示，治療完成後檢測到殘留的ctDNA預示着非常高的復發風險。此外，幾項研究表明任何治療開始前檢測到高濃度的ctDNA是一個強烈的負面預後因素。所有這些研究都使用了第一代ctDNA MRD檢測，涉及對腫瘤組織進行NGS以識別血漿樣本中需要跟蹤的SNVs。綜上所述，這些數據證明了ctDNA的檢測與高復發風險相關，並確立了ctDNA在識別早期肺癌復發高風險患者中的臨牀有效性。

相關臨牀研究中NSCLC MRD檢測的應用

最近幾項改變臨牀實踐的研究報告了ctDNA的相關分析。CheckMate 816研究的血液樣本使用商業化的腫瘤特異性檢測方法進行分析。分析結果顯示，ctDNA清除與病理完全緩解（pCR）相關。接受納武利尤單抗聯合化療治療並在第3週期前達到ctDNA清除的患者，其pCR率爲46%，而未達到ctDNA清除的患者pCR率爲0%。此外，ctDNA分析還在NADIM II期試驗中進行，這項研究納入了可切除的IIIA期NSCLC患者，接受納武利尤單抗聯合化療的新輔助治療。在新輔助治療完成後，ctDNA不可檢測的患者其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均顯著改善。這些結果表明，新輔助化免疫治療完成後的ctDNA檢測可能具有重要的預後價值，並可能爲進一步治療的個體化提供依據。

在輔助治療方面，IMpower010研究無疑促成了阿替利珠單抗的批准。研究表明，在手術後ctDNA陰性的患者，其無疾病生存期（DFS）優於ctDNA陽性的患者，無論他們隨後接受阿替利珠單抗治療還是最佳支持治療（BSC）。對於仍然存在ctDNA的患者，接受阿替利珠單抗治療的中位DFS爲19.1個月，而BSC組爲7.9個月。

基於ctDNA的MRD長期監測的價值

ctDNA MRD的長期監測，在檢測早期復發方面可能也有作用。在一項前瞻性試驗中，128例接受根治性手術切除的I-III期NSCLC患者，其血漿樣本分別在手術前、術後7天以及此後每3個月採集。術後7天ctDNA陽性與復發高風險顯著相關（HR, 3.90; P = .00011），術後3個月（HR, 4.32; P < .0001）和6個月後的復發風險也相似（HR, 6.19; P < .0001）。

在早期肺癌ctDNA MRD相關研究中，一個重要的觀察結果是，雖然第一代ctDNA MRD檢測方法對復發的陽性預測值較高，但其陰性預測值仍然不理想。表明雖然ctDNA MRD陽性結果對復發有較高的預測價值，但陰性結果並不能保證患者已治癒。一些研究中使用的第一代腫瘤特異性ctDNA MRD檢測方法的檢測下限約爲0.01%，這意味着需要更高靈敏度的檢測方法來提高陰性預測值。新型ctDNA MRD檢測方法，例如PhasED-Seq方法，其檢測下限約爲前者的100倍，因此在這一臨牀環境中進行測試將十分重要。

基於ctDNA MRD檢測發展趨勢與展望

目前，在早期肺癌患者中已經開展了多項基於ctDNA MRD個體化管理的干預性試驗，其目標是個體化輔助治療的實施對象，確定治療的持續時間，並儘量減少臨牀和經濟上的毒副作用。此類試驗已經有幾項正在進行中。與任何新技術一樣，在考慮將來可能將ctDNA MRD檢測納入NSCLC患者的常規管理時，必須考慮到可及性和檢測費用問題。鑑於部分研究已經取得的令人鼓舞的結果，許多生物技術公司目前正在開發臨牀級ctDNA MRD檢測方法。

雖然正在進行的研究是一個良好的開端，但還需要更多且更大規模的研究來全面評估基於ctDNA的早期肺癌個體化治療的臨牀實用性。期待基於ctDNA的治療試驗能夠引領未來，使輔助全身治療的選擇不再僅僅依賴於分期和臨牀風險因素，優化早期肺癌的個體化治療。

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參考文獻：

[1]Remon J, Saw SPL, Cortiula F, et al. Perioperative Treatment Strategies in EGFR-Mutant Early-Stage NSCLC: Current Evidence and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2024;19(2):199-215. doi:10.1016/j.jtho.2023.09.1451

審批編號 CN-144957，過期日期 2024-12-8

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