MIT博士揭秘STING蛋白新功能，打開感知危險的新方式

免疫系統一直是生物研究的最活躍領域之一。其一，是因爲它和人類健康息息相關。其二，是因爲生物系統與周遭病原菌的“軍備競賽”所創造的既多樣又複雜精細的免疫系統，對於進化規律和生物工程有着較強的啓發。

在人類的免疫系統之中，感知雙鏈 DNA 以及細菌入侵危險信號的 STING 蛋白，是一種兼顧進化保守性和創新性的獨特蛋白。在結構上，人和細菌的 STING 有着相似的配體結合區。但是，人源 STING 具有功能未知的獨特跨膜區域。

在功能上，人源 STING 的激活能夠進而激活多種下游反應。但是，除了針對干擾素的誘導之外，對於非經典自噬和炎症小體等其他下游通路激活原理，人們依舊不甚清楚。

在一些前人工作的啓發之下，MIT 劉炳旭博士和所在團隊，發現由 STING 誘導的非經典自噬和炎症小體，都是由 STING 引起的氫離子外流所引起的。

圖 | 劉炳旭（來源：劉炳旭）

作爲氫離子通道，STING 在激活過程中會從內質網轉移到酸性的高爾基體過程中，從而誘導高爾基體氫離子外流激活的下游反應。

通過本次工作，該團隊發現 STING 作爲一個免疫分子，可以感知“危險信號”，從而轉化成爲離子外流，進而爲免疫信號傳遞帶來新的範式。

據介紹，STING 一直是頗受關注的藥物靶點，尤其是在腫瘤免疫領域。以早期的細胞因子療法爲例，它曾面臨多種下游通路的互相拮抗，以至於達不到理想效果。後來，人們發現對那些只會引起特定下游反應的細胞因子加以改造，可以達到更好的療效。而特定性地控制 STING 的下游反應，是否會引起更好的療效？這依然是一個開放性問題。

那麼，這一研究是如何完成的？據介紹，劉炳旭一直有夜裡閱讀和本行無關文獻的習慣（特別是實驗做不出來的時候）。此前的一篇研究非經典自噬的論文[1]、以及一篇研究研究 NLRP3 激活機理的論文[2]，這兩篇論文撰寫得既清晰、又漂亮，在讀完之後劉炳旭甚至連細節都記得。

2021 年初，他在研究其他問題時恰好讀到另外兩篇論文[3-4], 這讓他意識到 STING 會引起非經典自噬和炎症小體激活。

當時，他碰巧在研究 STING 多聚化的結構問題，所以在讀論文時多瞄了兩眼 STING 激活態的結構，結果發現跨膜區好像有個洞。

“想到 STING 如果是離子通道，那麼這個理論就可以解釋所有現象。但是，離子通道研究並不算我們實驗室專長，而我們的這個想法離既定免疫領域和離子通道傳統範式都相距較遠。後來，我們曾去尋求合作但卻四處碰壁，而且當時也沒有更好的證據支持我們的想法。”劉炳旭說。

2022 年初，當其他課題組第一次解出 C53/STING 分子結構時候，劉炳旭和同事意識到 C53 結合 STING 的位置，或許正好可以抑制 STING 離子通道功能。

2022 年 9 月中旬，劉炳旭拿到 C53 分子，後邊所有實驗基本都和預期保持一致。劉炳旭表示：“在我們想要 C53 分子的時候，沒有試劑公司賣這個藥物，於是就和開發這個分子的公司談判了 3 個月，就要談成的時候因爲研究所和這個公司在細節上有着無法調節的矛盾，所以談崩了。”

談崩當天，他覺得沒法拿到分子也沒法做實驗，當時就和導師說這個課題沒法做了。但是到了晚上劉炳旭又覺得這麼漂亮的假設，就這麼放棄了有點不甘心。

“於是我去網上搜了一下，發現有公司剛剛開始售賣 C53 這個分子，貨品剛剛上架以至於貨號都是錯的，負責採購的人還需要打電話去定。C53 分子在兩天之後寄到，我們做了第一個實驗，結果和我們預計一模一樣，就知道我們的假設應該是對的。”劉炳旭說。

最終，相關論文以《人的 STING 是一種質子通道》（）爲題發在 Science，劉炳旭是第一作者兼共同通訊，MIT 教授達雷爾·歐文（）和美國博德研究所教授尼爾·哈科恩（）擔任共同通訊[5]。

圖 | 相關論文（來源：Science）

下一步，劉炳旭將加入美國華盛頓大學大衛·貝克（）課題組學習蛋白質設計。其表示：“讀博期間我在研究生物進化過程時，在獲得新能力去應對新挑戰的同時，也意識到了原裝系統的侷限。自然進化依靠於已有模版進行組裝突變，在十億年的尺度上創造了令人歎爲觀止的複雜機器，但是對日新月異的人類社會的新需求，速度遠遠不夠。隨着理性設計功能的愈發增強，希望生物學研究能從解構時代進入建構時代。”

參考資料：

1.Xu et al, Cell, 2019

2.Chen et al，Nature, 2018

3.Fischer et al, JCB, 2020

4.Gaidt et al, Cell, 2017

5.Liu, B., Carlson, R. J., Pires, I. S., Gentili, M., Feng, E., Hellier, Q., ... & Hacohen, N. (2023). Human STING is a proton channel.Science, 381(6657), 508-514.