Nature Aging：我國學者發現年輕血液能夠返老還童的核心因素

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老是一個不可避免的時間依賴性過程，最終限制了細胞維持有效內穩態和修復機制的能力，導致全身生理功能普遍下降。衰老 相關慢性疾病（例如心血管疾病、糖尿病、神經退行性疾病以及癌症）給醫療衛生系統帶來巨大負擔。 因此，瞭解衰老的基本機制，制定衰老及其相關疾病的防治策略是非常必要的 。

最近的異體共生（將兩個不同年齡的動物的循環系統通過外科手術連接在一起）研究揭示了年輕血液對衰老組織具有強大的“返老還童”作用。 然 而，其具體的作用機制仍未完全闡明。

2024年4月16日，南京大學 張辰宇 、陳熹、王延博、方雷 等人在 Nature Aging 期刊發表了題爲：Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism 的研究論文。

該研究揭示了一個重大發現：年輕血液中的小細胞外囊泡（sEVs） 具有顯著延長壽命、恢復整體生理功能以及逆轉與年齡相關的退化變化的能力。

在機制上，衰老過程主要歸因於細胞、細胞器和大分子中隨機損傷的逐漸積累。 損傷的確切機制尚不完全清 楚，但可能包括幾個細胞自主過程，包括基因組不穩定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白酶穩態喪失、營養感知失調、線粒體功能障礙、細胞衰老和幹細胞耗竭等 。然而，非細胞自主機制，特別是細胞、組織和器官之間相互作用的改變，對衰老也至關重要 。

血液中存在的環境因素促進了組織和器官之間的有效相互作用，對維持全身健康狀態至關重要 。因此，年齡相關的疾病惡化也被認爲是由組織通訊障礙引起的，而血液循環中的分子是主要促發因素 。

最近的研究表明，在異體共生小鼠中，來自年輕小鼠的血液可以使老年小鼠的大腦、心臟、肝臟、胰腺、腎臟、骨骼肌等器官和組織恢復活力 。還有多項 研究進一步表明，輸入年輕的血漿能夠再現異體共生模型中血液交換產生的表型 。 此後 ，研究人員致力於尋找血漿中可逆轉衰老相關損害的可溶性因子。迄今爲止， 已經 描述了年輕血漿中存在的幾種“返老還童”因子， 然而， 這些可溶性血漿因子作用的確切機制尚不完全清楚。

在過去的十年中，細胞外囊泡（EV）介導的細胞間通訊爲我們瞭解多細胞生物的遺傳信息傳遞和穩態維持提供了一個新的維度。EV 是一組納米尺度的 膜性囊泡，由富含蛋白質的脂質雙分子層包裹着其來源細胞中的蛋白、核酸等物質。 EV通過血液循環在全身循環，並作爲細胞間通訊網絡的信使，使其中攜帶的貨物在源細胞和靶細胞之間進行交換 。

由於血液中含有大量具有生物活性的EV，並且EV對全身生理和穩態具有多效性，因此血液來源的EV可能通過非細胞自主機制介導衰老過程，並可能解釋年輕血液的“返老還童”作用。

在這項研究中，研究團隊聚焦於直徑<200納米的小細胞外囊泡（sEV），並通過將來自年輕小鼠或人類的sEV重複注射給老年小鼠，探索它們的“返老還童”作用 。通過體內和體外模型，該研究進一步闡明瞭年輕的sEV在逆轉年齡相關損傷和退行性變化中的關鍵作用的分子基礎 。

具體來說，來自年輕血漿的小細胞外囊泡（sEV）在分子、線粒體、細胞和生理水平上對抗預先存在的衰老。將年輕的sEV靜脈注射到老年小鼠體內可延長其壽命，減輕衰老表型，並改善與年齡相關的多個組織的功能衰退。每週向20月齡的老年雄性小鼠注射年輕的sEV，可使其中位壽命延長至1031天，比C57BL/6J雄性小鼠通常840天的 壽命延長了22.7% 。其中最長壽的小鼠存活了1266天，相當於人類的120-130歲。這一延長壽命的效果超過了熱量限制飲食、二甲雙胍及煙酰胺的效果。

定量蛋白質組學分析發現，年輕sEV治療後老年組織的蛋白質組發生了顯著變化，這些變化與代謝過程密 切相關。 從機制上來說，年輕的sEV通過其攜帶的miRNA貨物在體外和體內刺激PGC-1α的表達，從而改善線粒體功能和減輕老年組織的線粒體缺陷 。PGC-1α是線粒體穩態的關鍵調節因子，通過協調細胞核基因組和線粒體基因組編碼的線粒體蛋白的表達來增強線粒體生物發生，並通過調節線粒體質量控制和促進線粒體再生來維持線粒體數量和質量的穩定性。

總的來說，這項研究表明，年輕血漿中的sEV在分子、線粒體、細胞和生理水平上抵消了已經存在的衰老，其至少部分通過刺激PGC-1α表達和增強線粒體能量代謝來逆轉退行性改變和年齡相關的功能障礙。更重要的是，年輕的 sEV作爲有前途的天然載體，可以穩定地遞送“返老還童”因子，而不不具有毒性或免疫原性，因此sEV可作爲一種多功能工具，幫助衰老組織恢復活力，改善終身健康和福祉。

南京大學陳驍銳、駱陽、朱卿、章競子、黃歡爲論文共同第一作者，南京大學陳熹、王延博、方雷、張辰宇爲論文共同通訊作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00612-4