THE LANCET丨肺癌，SBRT顯著提高“寡進展”患者無進展生存時間

寡轉移 （oligometastasis） 被定義爲轉移數量和轉移器官部位有限的 【目前通常指轉移器官數目 ≤3 個且總轉移竈數目 ≤5 個】 、處於侷限期 （localised disease） 和廣泛性轉移癌症 （widespread dissemination） 之間的狀態。越來越多的研究顯示，與單純的標準全身治療相比，對所有轉移部位加以局部治療 (手術、放療或消融等) 可提高寡轉移患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS） ，甚至實現臨牀治癒。

隨着全身性抗腫瘤治療的不斷髮展和後續治療的增加，再加上疾病治療過程中的多時間點影像學檢查， 寡進展 （oligoprogression，全身治療後兩種進展模式：全身進展和寡進展）概念越來越被認可。 儘管局部治療在寡轉移患者中優勢明顯，但針對寡進展仍不明確。 因此，研究者開展了這項2期、開放標籤的隨機對照試驗，探究SBRT在寡進展性乳腺癌或非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效。

截圖來源：THE LANCET

研究方法

一項II期研究：是一項開放標籤、隨機對照、2期臨牀研究，在至少接受過一線系統性治療的寡進展轉移性乳腺癌或NSCLC患者中評估了SBRT的療效。入組患者以1：1的比例被隨機分配接受標準治療（標準治療組）或SBRT+標準治療（SBRT組），SBRT常見劑量爲27-30Gy/3次至30-50Gy/5次，標準全身治療根據瘤種決定。 根據進展性轉移部位的數量、受體或驅動基因改變狀態、原發部位以及之前接受過的系統治療類型進行分層。

納入標準：研究中寡進展的定義爲PET-CT或CT檢查顯示患者伴有≤5個進展性病變；年齡≥18歲；至少接受過一線系統治療；所有寡進展病竈都可行安全治療；排除腦膜轉移以及不適合放療的患者。

研究終點：主要研究終點是12個月的無進展生存期。此外，研究按疾病部位將參與者分爲NSCLC隊列和乳腺癌隊列，並對其進行亞組分析。所有分析均在意向治療人 羣中進行。

研究結果

試驗人羣

2019年1月1日~2021年7月31日，共有106例患者被隨機分配至標準治療組（n=51；包含23例乳腺癌患者和28例NSCLC患者）或SBRT組（n=55；包含24例乳腺癌患者和31例NSCLC患者）。47例乳腺癌患者中有16例（34%）爲三陰性乳腺癌，59例NSCLC患者中有51例（86%）未伴有可進行靶向治療的驅動突變。標準治療組和SBRT組患者的中位隨訪時間分別爲11.6個月和12.1個月。

研究設計

患者基線特徵

臨牀療效

對於全部患者，標準治療組和SBRT組的中位PFS分別爲3.2個月（95%CI：2.0個月-4.5個月）和7.2個月（95%CI：4.5個月-10.0個月）（HR：0.53，95%CI：0.35–0.81，p=0.0035）。

左至右：全部患者、 NSCLC患者、乳腺癌患者的PFS

在NSCLC患者亞組中，SBRT組的中位PFS顯著長於標準治療組[10.0個月（95%CI：7.2-未達到）vs 2.2個月（95%CI：2.0-4.5個月）；HR：0.41，95%CI：0.22-0.75；p=0.0039]。

在乳腺癌患者亞組中，無論雌激素受體狀態如何，兩組中位PFS並無差異[4.4個月（95%CI：2.5-8.7個月）vs 4.2個月（95%CI：1.8-5.5個月）；HR：0.78，95%CI：0.43-1.43；p=0.43]。

另外，通過多因素模型（納入四個分層因素、後續全身治療方案變化）進行分析後，NSCLC 患者經 SBRT 治療後的 PFS 獲益明顯（HR = 0.33；P = 0.0019），而乳腺癌患者仍無 PFS 獲益（HR = 0.79；P = 0.53）。

腫瘤進展模式

局部治療可能會改變寡進展患者的解剖進展模式（圖上）。乳腺癌患者進展多爲出現新的轉移病竈，而NSCLC患者多爲未經過放療的原有病竈進展（圖下）。

有/無SBRT治療後，解剖進展模式

有/無SBRT治療後，乳腺癌、NSCLC的進展模式

另外，通過分析對比治療前後ctDNA（血液循環腫瘤DNA）、基因突變丰度發現，ctDNA、基因突變丰度與腫瘤負荷顯著相關。NSCLC患者在接受 SBRT治療後，基因突變丰度顯著降低（P = 0.022），而僅接受標準治療的患者無明顯變化（P = 0.11）。不過，在乳腺癌隊列中，無論是標準治療組還是SBRT組，或激素受體狀態，都未觀察到基因突變丰度的明顯下降。

治療8周後ctDNA丰度變化，每條線代表1例患者

安全性

SBRT組和標準治療組分別有34例（62%）和21例（41%）患者發生≥2級不良事件（AE），其中最常見的AE是淋巴細胞計數減少（40%vs20%）、貧血（29%vs12%）和中性粒細胞計數減少（22%vs12%）。此外，在SBRT組中，9例（16%）患者出現與SBRT相關的≥2級AE，包括胃腸道反流病、疼痛加重、放射性肺炎、臂叢神經病變和血細胞計數低等。

不良反應

小 結

1.本研究爲SBRT治療寡進展性NSCLC患者提供了首個有益的隨機證據 。寡進展性NSCLC患者可以通過SBRT+標準治療得到有效治療，與單純採用標準治療相比，PFS延長了4倍以上。不過對於起效的生物學機制尚不明確，SBRT是否可以通過消融已知進展的腫瘤來改善預後，是否可以增強有益的全身免疫反應或消除耐藥亞克隆腫瘤細胞？

2.相比寡進展性NSCLC，寡進展性乳腺癌患者未能從SBRT治療中獲益，原因尚不清楚。可能由於乳腺癌患者既往接受過更多的全身治療，導致腫瘤的生物學多樣化、異質性和耐藥性增加，以及傳統影像學未能檢出的亞臨牀病竈。

3.目前其他正在進行的探討SBRT在寡進展性NSCLC中療效的研究有STOP [NCT02756793] 、 HALT [NCT03256981] 和SUPPRESS-NSCLC [NCT04405401] 等試驗，期待研究結果早日公佈。

參考資料

Tsai CJ, Yang JT, Shaverdian N, et al. Standard-of-care systemic therapy with or without stereotactic body radiotherapy in patients with oligoprogressive breast cancer or non-small-cell lung cancer (Consolidative Use of Radiotherapy to Block [CURB] oligoprogression): an open-label, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):171-182. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01857-3.

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