新型 RNA 有望增強疫苗效果及助力癌症治療

這一切都從實驗室開始。波士頓大學的兩名博士生約書亞·麥吉（Joshua McGee）和傑克·基爾希（Jack Kirsch）正在創造和測試不同類型的 RNA——核糖核酸鏈，由稱爲核苷酸的化合物鏈構建而成，有助於在細胞中執行遺傳指令。他們決心探究經過對核苷酸進行小改動而精心設計出的 RNA 序列是否依然有效。在進行了數十次實驗之後，他們走進了死衚衕。

“起初，這是一次失敗，”麥吉說道。

數十年的研究已經揭開了活細胞中 RNA 的神秘面紗。沒有它，我們的細胞無法執行基本任務，例如構建其他細胞、把氨基酸從細胞的一部分輸送到另一部分，或對病毒產生免疫反應。

但是，最近，科學家們已經找到了如何利用 RNA 來製造旨在對抗遺傳疾病和癌症的治療方法。他們還學會了如何使用信使 RNA（mRNA）來製造新冠疫苗。麥吉和基爾希進行的實驗旨在利用 RNA 提供救命藥物，並創造出比我們現在更有效的疫苗。

與波士頓大學生物醫學工程和化學系的威廉·費爾菲爾德·沃倫傑出教授馬克·格林斯塔夫（Mark Grinstaff）以及工程學院生物醫學工程的副教授威爾遜·王（Wilson Wong）一同工作，他們開始討論接下來要做什麼——以及如何處理最初實驗剩餘的化學成分。

他們決定專注於修改一種鮮爲人知的 RNA 類型的化學結構，稱爲自我擴增 RNA（saRNA），這種 RNA 在實驗室中被製造出來，並在細胞中多次自我複製，從而產生更多其編程製造的蛋白質。

新方法起作用了：他們改良的 saRNA 能夠在培養皿中自行復制。

“我們對此的反應是既非常興奮，又有科學家慣常的想法：‘我們做對了嗎？’”

這些結果促成了一個爲期一年的研究項目，該項目從格林斯塔夫的化學實驗室轉至王的基因工程實驗室，而後又到了波士頓大學的國家新興傳染病實驗室（NEIDL），在那裡，他們對改良的 saRNA 作爲針對 COVID-19 病毒的疫苗進行了測試。

他們發現，在小鼠身上使用較低劑量的新疫苗，其保護效果能與目前的 mRNA 疫苗一樣，使它們免受疾病侵害。他們的研究結果已在發表於《自然·生物技術》。

在這種疫苗獲批用於人類之前，還需要多年的進一步測試。儘管去年在日本有一種 saRNA 疫苗獲批使用，但研究人員希望他們的改良版本能夠讓這項技術對製藥商更具吸引力，並克服將 saRNA 用作疫苗所面臨的挑戰。

“常規自我擴增 RNA 的挑戰在於存在兩個相互競爭的過程——RNA 試圖生成越來越多的蛋白質，而與此同時，免疫系統在對其進行降解，”格林斯塔夫說。

標準的 mRNA 新冠疫苗會告訴細胞產生一種模仿真實病毒的刺突蛋白。這反過來會促使免疫系統啓動並抗擊病毒。但 saRNA 疫苗更進一步，反覆向細胞重複這些指令，製造更多產生刺突蛋白的機能。更多的蛋白質意味着您不需要那麼高的劑量，並且免疫系統在更長時間內記住如何對抗病毒。

“所以這個想法是，即便使用較低劑量，這也能使蛋白質表達持續很長時間，”格林斯塔夫說。

另一個挑戰是，saRNA 可能會引發過於強烈的反應，進而導致令人不適的副作用——比目前的新冠疫苗更嚴重，目前的疫苗通常會導致一些人出現輕微發燒或疼痛。

格林斯塔夫、王和團隊與波士頓大學喬巴尼亞安和阿韋迪西安醫學院病毒學、免疫學和微生物學助理教授、NEIDL 核心教員弗洛裡安·杜阿姆密切合作。他和他的團隊進行了一項研究——稱爲“病毒挑戰”——以評估採用改良的 saRNA 技術構建的新冠疫苗是否能比早期的 saRNA 和 mRNA 疫苗更有效地保護小鼠免受嚴重的新冠病症侵害。

“病毒挑戰方面特別重要，”杜阿姆說。“它表明這種新型 saRNA 技術的極低劑量能夠比相同劑量的傳統 saRNA 和 mRNA 新冠疫苗更有效地保護小鼠免受致命病症的侵害。”杜阿姆說，這種新疫苗結合了稱爲 m5C（5-甲基胞嘧啶）的修飾核苷酸，接種後引發的炎症水平也很低，與 mRNA 疫苗相當。

“要展現這種技術相對於其他現有 RNA 疫苗方法的所有優勢，仍有大量工作要做，”杜阿姆說。但這是一個有希望的開端。

下一個問題是，在相同劑量水平下，他們改良的 saRNA 與現有的基於 RNA 的疫苗相比，能否提供更持久的抗病毒感染保護。

除了新冠疫苗，該團隊具有良好耐受性的 saRNA 可能爲其他類型的治療和基因治療打開大門。

“說到底，這是一個蛋白質生產系統，”王說，“一個基因傳遞系統。”

王說，對於遺傳疾病，saRNA 可以被設定爲產生缺失的基因或替換有缺陷的基因。對於治療肺癌、乳腺癌和其他癌症，“我們可以讓它產生一種抗癌藥物，用於需要高劑量和大量蛋白質生成的疾病。”

“這就是爲什麼我們對我們的自我擴增 RNA 技術感到非常興奮——因爲我們認爲我們可以降低達成某些治療應用所需的劑量，” Wong 表示。“這就是我們的設想。”

“我們當下正在開展諸多工作，以進一步明晰我們的發現，”麥吉說，他由 Wong 和格林斯塔夫共同指導。“有很多出版物表明對 saRNA 的研究也會失敗。這使我認識到，嘗試別人認爲可能會失敗的事情是可以的，因爲，誰知道呢，他們可能是錯的。”