癌症驅動的基因組改變相關通路終被發現

癌細胞似乎劫持了一條與 DNA 修復有關的遺傳途徑，來推動惡性發展並克服治療阻礙。他們的研究成果發表於《細胞》雜誌，闡釋了某些腫瘤中的染色體大規模重排的情況，並有可能帶來避免癌症耐藥性的新策略。

“我們的研究通過明確染色體碎裂的來源，解答了癌症生物學中的一個關鍵機制問題，即染色體碎裂是一種由染色體破碎所驅動的突變過程。”研究負責人彼得·李博士說。

李是德克薩斯大學西南分校病理學與細胞生物學的助理教授，同時也是哈羅德·C·西蒙斯綜合癌症中心癌症研究細胞網絡項目的成員。

在所有癌症中，由染色體碎裂導致的染色體重排發生率爲 30%至 40%。

並且在諸如肉瘤、膠質母細胞瘤和胰腺癌等侵襲性腫瘤中較爲常見。

當細胞分裂過程中的有絲分裂出現錯誤時，就有可能發生染色體碎裂。

細胞可能會錯誤地將整條染色體或染色體臂分揀至細胞核外，進而進入被稱爲微核的異常包中。

萊實驗室此前的工作表明，微核中的這些染色體最終會破碎爲許多碎片，並以錯誤的順序重新進行組裝。

這些染色體是如何破碎的目前尚未確定。

爲回答這個問題，Ly 博士與癌症生物學博士項目的在讀研究生研究員 Justin Engel（理學學士）一起，使用了 CRISPR（一種基因編輯工具），讓有微核的細胞裡的基因失去活性，以找到那些可能在染色體破碎中起關鍵作用的基因。

他們的搜尋範圍縮小到了一組與範可尼貧血通路有關的基因——這是一種在一種以嚴重貧血、骨髓衰竭、癌症易患傾向以及其他先天性缺陷爲特徵的同名生殖系疾病中發生突變的 DNA 修復機制。當研究人員讓這些基因失去活性時，染色體並未破碎。

進一步的研究表明，與細胞核中的染色體不同，微核中的染色體無法正常複製，從而促使範可尼貧血通路發揮作用。作爲這種 DNA 修復過程的一部分，一種酶複合物隨後將這些染色體切成碎片，導致染色體碎裂這一特徵。

“當這些碎片以錯誤的順序重新縫合在一起時，”李博士解釋道，“它們會導致染色體重排，常常致使旨在預防癌症發展的基因失活。此外，一些碎片會形成一種稱爲染色體外 DNA 或 ecDNA 的環狀 DNA 結構，並被大量擴增，這一過程有可能會促進耐藥性。”

爲了把他們的研究發現拓展到臨牀相關的情境裡，Ly 博士及其同事在接受靶向治療的黑色素瘤腫瘤細胞中讓範可尼貧血通路失去活性。儘管這些癌細胞通常會隨着時間的推移對這些藥物產生耐藥性，但缺少範可尼貧血通路的細胞既未發生染色體碎裂，也未產生耐藥性。

“這些發現最終有可能促成將範可尼貧血通路抑制與其他藥物相結合的新策略，來對抗出現耐藥性的癌細胞，這對於癌症患者而言是個重大問題，”Ly 博士說。