自免TCE開始有人掉隊了

2024年以來，自免領域的TCE徹底火了。

海外大藥企持續押注該領域，國產TCE也隨之坐上了風口，誕生了國內Biotech出海史上兩項價值巨大的交易，包括同潤生物和默沙東達成CD3/CD19雙抗的收購，合作首付款爲7億美元，僅次於BMS與百利天恆關於雙抗ADC的合作；

以及GSK收購恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的合作，交易首付款爲3億美元，也是較高的水平。

自免TCE的大火是事實，但不可否認，這一領域也充滿了未知數。

1月10日，從腫瘤轉型自免的IGM Biosciences，就遭遇了打擊：核心管線CD20xCD3雙抗IGM-2323在自免領域展現的B細胞耗竭深度讓人失望。

IGM不得不終止IGM-2323的研發，以及另一款TCE IGM-2644也被迫終止。原因在於，兩款TCE的設計思路相同，都採用IgM抗體。但從IGM-2323的表現來看，成功概率可能不大。

失敗的消息，讓IGM的股價大跌近70%，市值只剩下1.24億美元。

IGM的遭遇不會是普遍現象。但一定程度上，它如同風向標指明一件事——這個黃金賽道，註定會冰火兩重天，火爆的同時，掉隊者也會持續出現。

放棄腫瘤，押注自免

過去幾年，在自免的熱潮下，許多專注於腫瘤研發的biotech，因爲各種原因轉道自免賽道。IGM也正是這樣一家公司。

作爲曾經的明星腫瘤biotech，IGM輝煌過，市值曾經超過60億美金。但隨着臨牀研究的不盡如人意，以及與賽諾菲等重磅合作伙伴的分道揚鑣，迫使它做出戰略選擇。

2023年12月，面對持續減少的現金，IGM開始轉向：放棄血液瘤的研發，進入自免領域。

彼時，IGM手中的兩款TCE，CD20xCD3雙抗IGM-2323、CD38xCD3雙抗IGM-2644均在血液瘤領域進行探索，前者針對非霍奇金淋巴瘤，後者針對多發性骨髓瘤。

但IGM決定停止兩款TCE在血液瘤的研發，理由是競爭格局不佳。當然，這並不意味着IGM徹底放棄腫瘤管線，其還有IgM抗體aplitabart在結直腸癌領域進行探索。

只是，2023年年末的決定，看起來並不“完美”，現金消耗速度仍然超出預期。2023年9月末，公司賬上現金餘額3.87億美元；一年之後的2024年9月末，已經只剩下2.19億美元。

面對繼續縮水的現金，2024年10月，IGM希望進一步聚焦，“專注於自身免疫性疾病的戰略轉向”。

這意味着，這家生物技術公司的資源將用於其在自免的TCE管線。

其中，CD20 x CD3雙抗IGM-2323已經在類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡和肌炎的臨牀試驗中進行評估，預計在2025年讀出臨牀數據。

至於CD38 x CD3雙抗IGM-2644，則是在2024年底開始全身性重症肌無力的臨牀試驗。

IGM可能也是衆多資本寒冬中biotech的縮影，面對持續惡化的現金流，只能不斷調整再調整，以讓自己能夠把有限的資源聚焦在最有可能跑出來的領域。

理想豐滿，現實骨感

IGM全面押注自免TCE也並不讓人感到意外。

正如上文提及，去年以來，自免TCE受到了市場的追逐，MNC蜂擁而至，購買意願強烈，同時，也願意支付高額的首付款。對於IGM而言，一旦兩款TCE之一在早期臨牀中結果積極，就有可能實現對外BD，從而全面復活。

而IGM自身的技術理念，也讓其具備這一可能：IGM的抗體研發思路，與獲批的主流藥物略有不同。

抗體的類型分爲免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）等。過去40年，獲批的抗體主要是IgG類型。

不過，IGM希望開發IgM類型的抗體，其邏輯是IgM抗體有10個結合結構域，而IgG抗體有2個，這可能導致對靶細胞的總結合能力更高。

這種更高的結合力，可能帶來一系列優勢，比如顯著增強殺死癌細胞或刺激T細胞的細胞信號傳導、擴大可尋址靶點的範圍，攻克困難靶點等。

其TCE也正是基於上述邏輯構建。IGM-2323通過將親和力成熟的IgG抗體結合域嫁接到IgM抗體的多聚體框架上，並將結合CD3的單鏈Fv結構域融合到J鏈上，充分利用了IgM的親合力和IgG抗體的高親和力和高特異性。

在IGM看來，IGM-2323可在顯著提升T細胞殺傷能力的同時，顯著降低常規IgG雙特異性抗體所帶來的細胞因子風暴（CRS）。療效更好，安全性更高，無疑能夠在自免領域更有作爲。

只是，理想很豐滿，但現實很骨感。

1月10日，IGM宣佈，在類風溼性關節炎和系統性紅斑狼瘡患者的Ib期研究中，IGM-2323療效不佳。

“B細胞耗竭的深度和一致性不足以滿足我們成功的高標準”，首席執行官Mary Beth Harler表示。很顯然，IGM的抗體研發思路並不一定正確，至少IGM-2323未能讓其看到成功的可能。

鑑於此，IGM也順勢終止了IGM-2644的研發，徹底轉型自免的路看起來遇到了困難。受該消息影響，公司股價在1月10日大跌66.29%。

冰火兩重天，下一個掉隊的是誰

IGM的遭遇，可能也充分詮釋了創新藥研發的常態：九死一生。而這種情況，在火熱的TCE自免領域，必然還會上演。

TCE一直在升級的路上。血液瘤TCE雙抗，已經歷經三次迭代。第一代TCE雙抗安進的BiTE因爲沒有半衰期，所以採用連續靜脈輸注，而且有較大的CRS反應。

爲了解決這一問題，第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc段，半衰期得到了很大程度的提高，採用了前劑量給藥，進一步降低了CRS反應。這也爲血液瘤TCE雙抗帶來了更高的預期。

目前，技術迭代探索仍在繼續。第三代血液瘤TCE雙抗爲了進一步降低CRS，採用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時間的證明，但無疑帶來了更高的希望。

總體來看，TCE雙抗需要解決的問題還比較多，例如提高依從性和組裝效率，這也必然是自免市場的焦點。畢竟，相對於腫瘤藥物，自免藥物對於依從性、安全性等要求更爲嚴苛。

而火熱的自免領域，也不是同質化競爭。例如，上文提及的GSK大併購案例中，GSK就認爲CMG1A46分子設計有特點：對CD19和CD20陽性B細胞具有高親和力，對CD3具有低親和力，可以降低TCE通常相關的毒性。

GSK指出，臨牀前研究已經表明，“血液和組織中快速、深入的B細胞耗竭，這可能會導致患者產生更持久的反應”。

也正因此，GSK對該分子寄予厚望，希望將CMG1A46用於B細胞驅動的自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN），並有可能擴展到相關的自身免疫性疾病。

只是，在徹底上岸之前，這種構思也僅僅只是構思，誰也無法清楚抗體在人體內將會有如何表現。IGM的處境，可能也給所有入局TCE自免市場的選手提了一個醒。