TCE雙抗還得更火

雙抗賽道，從不缺熱點。

過去幾十年，在醫學界的不懈努力下，逐一打破桎梏雙抗的枷鎖，也讓我們看到了雙抗爆發式的成功。而這其中，當前最火熱的無疑是TCE雙抗。

在血液瘤領域，市場對於TCE雙抗的預期已經拉滿。強生對於自家兩款TCE雙抗的銷售額峰值，已經看到了50億美元。

2024年，TCE雙抗在實體瘤領域也迎來了突破。5月16日，FDA宣佈，加速批准安進開發的DLL3/CD3雙抗Imdelltra上市，用於治療廣泛期小細胞肺癌成人患者（SCLC）。

與此同時，TCE雙抗在自免領域的潛力也開始受到關注。日前，默沙東以7億美元首付款、6億美元里程碑付款，買下同潤生物的CD3xCD19雙抗CN201，便是對自免的押注。

儘管市場已經足夠火熱，但就目前而言，TCE雙抗仍處於非常初級的階段，不管是技術方向，還是適應症，都還有很大的突破空間。

這意味着，TCE雙抗還得更火。同時，這也是國內藥企佈局最深度的領域之一，我們可能在TCE雙抗領域，見證更多國產十億美元分子的崛起。

/ 01/ 今天和明天

如果將TCE雙抗的發展劃分爲三個階段，可以用血液瘤、實體瘤、自免疾病這三個領域來概括。

TCE是一種特殊雙抗，一端（或2端）連接TAA（腫瘤相關抗原）定位腫瘤細胞，另一端連接T細胞的CD3表位，激活T細胞，發揮T細胞的腫瘤殺傷作用。

在血液瘤領域，TCE雙抗已經持續進擊，目前共有7款TCE雙抗產品獲批上市，覆蓋BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶點，獲批多發性骨髓瘤、瀰漫大B淋巴瘤等多個血液瘤適應症。

其中，強生預期其兩款Talquetamab（GPRC5D/ CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）的銷售額峰值，均接近50億美元。

而在實體瘤領域，從一開始的難以突圍，到今年終於打破了沉寂。2024年5月，安進旗下DLL3/CD3雙抗Tarlatama被FDA加速批准治療三線SCLC。這也點燃了市場對TCE雙抗在實體瘤的預期。

此外，還有針對PSMA，STEAP-1等靶點的TCE雙抗，針對前列腺癌的早期優異數據讀出。就目前來看，其在實體瘤領域的爆發，也是大概率事件。

而在腫瘤深入探索的同時，部分藥企已經將目光瞄向自免市場。TCE雙抗的機制，理論上也能夠通過深度清除B細胞，來爲神經免疫（多發性硬化MS、重症肌無力gMG）、風溼免疫（SLE、乾燥綜合徵等）和腎病（狼瘡腎炎）等多種自免疾病患者帶來獲益。

海外MNC中，羅氏的CD20/CD3雙抗、安進BCMA/CD3雙抗陸續開展了TCE雙抗在自免適應症的臨牀試驗，這也意味着，TCE雙抗有可能打開自免這一廣闊的市場空間。

事實上，此次默沙東斥資13億美元收購同潤生物的CD3xCD19雙抗CN201，核心原因之一，也是看中了CN201在自免領域突圍的可能。

不管是血液瘤還是實體瘤、自免領域，都是超級市場。而能夠同時橫跨這三大領域的TCE雙抗，顯然能夠爲其帶來更高的想象空間。即使面對戰鬥力強悍的CAR-T、ADC療法，其依然有着足夠的生存空間。

/ 02/ 足夠的生存空間

當然，對於一款藥物來說，最核心的還是臨牀競爭力，即能否覆蓋更多的患者。

目前看，已經獲批上市的TCE雙抗都比較有野心。在腫瘤領域，一款藥物來說，通常從末線開始做起，逐步向前線覆蓋。

我們能夠看到，在多發性骨髓瘤領域，多款TCE雙抗，在全球與標準療法進行頭對頭的一線和二線臨牀實驗，希望在未來成爲多發性骨髓瘤的新一代基石藥物。

而CD20/CD3雙抗在DLBCL領域，也希望完成從三線走向二線、一線的躍遷。如果能夠在臨牀上證明其獲益，TCE雙抗必然會與CAR-T、ADC等形成競爭，蠶食部分市場。

的確如此，雖然CAR-T和ADC足夠強悍，但TCE雙抗也不弱，仍有足夠的生存空間。

例如，雖然TCE雙抗效果不及CAR-T療法，但是在安全性和便利性上，它們都有着更好的表現。

以BCMA/CD3雙抗Tecvayli爲例，針對在既往接受過多線治療的患者客觀緩解率達到61.8%，28.2%的患者享有完全反應或更好的反應。Carvykti的客觀緩解率則高達98%，更有78%的患者達到嚴格意義的完全緩解。

而相比於個性化、定製化的CAR-T療法，"現貨"型TCE雙抗在便利性、可及性和生產成本等方面都具備優勢。在這一背景下，我們可能需要從以下兩個維度，來看待BCMA/CD3雙抗和BCMA CAR-T的競爭：

其一，在MM領域，CAR-T和CD3雙抗療法的最佳排序以及治療模式仍未有定論，CD3雙抗可能成爲CAR-T之後的序貫療法。

其二，兩種療法的患者畫像不同：有的患者偏好使用CAR-T療法，來獲得一針持久、深度緩解；有的患者則出於經濟負擔等因素，偏好使用CD3雙抗。

並且，TCE雙抗不僅相比CAR-T具有差異化優勢，面對火熱的ADC也是如此。

相比ADC用細胞毒素殺傷，TCE雙抗本質是激活T細胞的免疫療法，因此其對靶點表達量要求低，但腫瘤特異性要求更高。這也導致，兩者的定位，同樣會形成顯著的差異。

總體而言，在腫瘤、自免領域，TCE雙抗的生存空間是非常足夠的，這也是TCE雙抗當前火熱的重要邏輯。當然，最終定位如何，還有待藥企的後續探索。

/ 03/ 探索帶來新預期

支撐TCE雙抗更火的邏輯，還在於，全球藥企對於TCE雙抗的技術探索從未止步。

這也意味着，隨着技術的逐步迭代，TCE雙抗有望實現更好的臨牀表現，從而爲其帶來更高的市場預期。

最典型的，就是血液瘤TCE雙抗，已經歷經三次迭代。第一代TCE雙抗安進的BiTE因爲沒有半衰期，所以採用連續續靜脈輸注，而且有較大的CRS反應。

爲了解決這一問題，第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc，半衰期很大程度的提高，採用了前劑量給藥，進一步的降低CRS反應。這也爲血液瘤TCE雙抗帶來了更高的預期。

目前，技術迭代探索仍在繼續。第三代血液瘤TCE雙抗爲了進一步降低CRS，採用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時間的證明，但無疑帶來了更高的希望。

總體來看，TCE雙抗需要解決的問題還有比較多，例如克服耐藥性、提高依從性和組裝效率，但這也爲市場預留出超預期的空間。

除了技術層面的探索，聯合化療的推進，也是一個值得期待的方向。目前的研究表明，聯合療法突破免疫抑制的腫瘤微環境，最終帶來更好的效果。

例如，羅氏的CD30/CD3雙抗Glofitamab正在聯合雙抗、BTK抑制劑、PD-1單抗、PD-L1單抗等進行探索，以解決更多未被滿足的臨牀需求，後續的結果值得關注。

回到國內來說，包括維立志博、齊魯製藥、和鉑醫藥等多家藥企，也在這一領域展開攻堅。未來，誰能成爲下一個同潤生物呢？

參考資料：海通國際研究報告：大藥的誕生系列報告《T細胞的魔法導彈——TCE雙抗行業研究》