自免藥物大變局：舊王暮，新王立
本文系基於公開資料撰寫，僅作爲信息交流之用，不構成任何投資建議。
伴隨各大跨國藥企2024年中報的相繼出爐，“自免之王”終於塵埃落定。
在“老藥王”修美樂（Humira）營收同比下滑32.7%的情況下，度普利尤單抗（Dupixent）憑藉25.9%的營收增長，在2024上半年實現營收66.6億美元，超越一衆自免藥物成爲新的“自免之王”。
自免，歷來都被認爲是腫瘤之外的第二大藥物市場。在這個強手林立的賽道中，度普利尤單抗究竟是如何突圍的呢？對於國內藥企又有着怎樣的啓示呢？
01
開局即是王炸
度普利尤單抗是一款由再生元與賽諾菲聯合研發靶向IL-4Rα的藥物，其之所以能夠成爲“自免之王”，最核心的原因在於它一上市就拿下了特應性皮炎（AD）這個大適應症。
2017年3月，度普利尤單抗成功獲得批准用於治療成人中重度AD患者，這是FDA批准的首個治療特應性皮炎的生物製品。在度普利尤單抗上市之前，AD存在極大的臨牀治療缺口，患者只能以糖皮質激素、免疫抑制劑來進行緩解，但這些藥物卻存在極爲明顯的副作用，並不適合長期服用。因此，副作用較低的度普利尤單抗一經上市，就受到了AD患者的大力追捧。
AD是一種常見的疾病，國內AD患者總人數超過7000萬人。許多新生兒都會出現AD症狀，其中大部分患者的病情會隨着年齡增長而緩解消失，可仍有一小部分患者會發展成爲終身患者。相關統計數據顯示，中國AD患病率在嬰幼兒期可以達到30.48%，在1-7歲學齡前兒童達到12.94%，在成人的患病率是10.6%。由此可見，患者基數隨着年齡增長呈反比趨勢。
一開始，度普利尤單抗獲批的僅是成人中重度AD患者，這是AD最小的細分人羣。不過，由於度普利尤單抗療效出色，其很快就拓展至更年輕的青年，甚至幼兒AD患者，患者羣體數量大幅增長。
由於AD屬於自免疾病，發病機制尚無定論，即使是靶向藥物度普利尤單抗也只是緩解病情爲主，因此需要長期用藥。這意味着只要滲透率上去了，度普利尤單抗的營收就會持續增長。AD患者年齡擴容與藥品滲透率提升，幫助度普利尤單抗很快確立了大單品的地位，這也是其爲何能成爲“自勉之王”的基石。
然而，度普利尤單抗在AD的根基實則正在遭遇挑戰。
2021年，艾伯維發起JAK抑制劑烏帕替尼與度普利尤單抗在AD患者中的“頭對頭”試驗，當時烏帕替尼的優效性已經初顯。後來，艾伯維再次升級了“頭對頭”試驗，並在今年5月公佈了結果：大幅提升患者治療目標的同時，安全性還得到了很好地保證。
雖然烏帕替尼贏下的只是成人患者的“頭對頭”挑戰，卻足以導致度普利尤單抗在AD領域的優勢不斷縮小，甚至存在被烏帕替尼逆襲的風險。
不過好在度普利尤單抗的業績增長早已不再單純依賴單一適應症，而是建立起了一條持續爆發的差異化適應症羣，這實則纔是度普利尤單抗業績增長的核心驅動力。
02
護城河如何構建？
修美樂之所以成爲“藥王”，正是基於不斷拓展的適應症羣，度普利尤單抗同樣做到了這一點。
自2017年3月獲批AD後，度普利尤單抗並沒有停下腳步，而是持續拓展至更多新的適應症。此後幾年時間中，度普利尤單抗分別獲批了哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性粒細胞性食管炎、結節性癢疹、慢性自發性蕁麻疹、慢性阻塞性肺疾病（COPD)。
尤其COPD適應症在歐盟的獲批，更是具有里程碑意義。COPD與AD類似，都是全球市場的大適應症，且存在明顯的靶向療法缺口。《中國成人肺部健康研究》研究顯示，我國20歲及以上成人的COPD患病率爲8.6%，特別是40歲及以上人羣的患病率高達13.7%，僅我國就存在1億COPD患者。度普利尤單抗在歐洲獲批後，成爲歐盟COPD患者能夠選擇的首款靶向療法。
與傳統自免藥物相比，度普利尤單抗最特別的一點在於，它並沒有去卷傳統大適應症，而是聚焦於臨牀存在巨大需求的空白適應症。因此我們可以看到，修美樂、烏司奴單抗（Stelara）、利生奇珠單抗（Skyrizi）、烏帕替尼（Rinvoq）均存在明顯的適應症重疊，如銀屑病、克羅恩病等，而度普利尤單抗獲批的適應症幾乎都是空白的藍海市場。
基於此，度普利尤單抗業績增長實際存在兩大核心邏輯。首先是縱向拓展，度普利尤單抗不斷獲批新的藍海適應症，用戶基數持續增長；其次是橫向擴張，新獲批的適應症又進一步擴張至更多地區，進一步提升用戶人羣。
依靠這套增長策略，度普利尤單抗業績持續爆發，由2018年的8.83億美元，飆升至2023年的115.88億美元，年化複合增長率超過67%。今年上半年，度普利尤單抗更是憑藉66.6億美元的營收，登上全球“自免之王”的王座。
持續擴增的藍海適應症，已經爲度普利尤單抗建立起了一條固若金湯的護城河，這些適應症尚未遭遇強力的競爭對手，這就使得度普利尤單抗擁有極強的議價能力。雖然在度普利尤單抗最初的核心戰場AD上，烏帕替尼已經“頭對頭”戰勝度普利尤單抗，卻僅是度普利尤單抗適應症的冰山一角，難以撼動其業績持續增長的趨勢。
放眼未來，度普利尤單抗仍有多個藍海適應症已經進入臨牀後期，有望在近幾年獲批，如過敏性鼻炎、瘙癢、嗜酸性粒細胞性胃炎，都具備成爲大適用症的潛力。
透過現象看本質，度普利尤單抗成爲“自免之王”的底層原因，正在於不斷填補新的臨牀空白需求。
03
還未替代，已然內卷
度普利尤單抗的成功向市場證明了IL-4Rα靶點的價值，但這卻吸引了一衆藥企爭相模仿，尤其在國內市場中，更是涌現出諸多在研IL-4Rα藥物。
僅以國內市場爲考量，康諾亞、智翔金泰、三生國健、荃信生物、恆瑞醫藥、康乃德生物、康方生物都是這一賽道的有力競爭者。
其中，康諾亞的司普奇拜單抗進度最快，AD適應症已經在國內提交上市申請，並被列入優先審評程序；哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、過敏性皮炎三大適應症也均已進入臨牀三期。
此外，荃信生物的QX005N也有三大適應症進入臨牀二期，分別是AD、結節性癢疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉。不過整體適應症佈局與司普奇拜單抗趨同，但進度相對落後。
雖然目前國內尚未有IL-4Rα藥物上市，但多家公司的產品均已經進入到臨牀後期，像極了當年全民研發PD-1抑制劑的盛況。
度普利尤單抗固然已經成爲“自免之王”，但其持續增長的營收實則是靠不斷拓展藍海適應症換來的。目前，這些入局IL-4Rα靶點的藥企都是衝着度普利尤單抗強大銷售預期而佈局的，本質上還是國產替代邏輯，誰能夠先獲批，誰就能夠吃到紅利。
然而，大量集中的在研管線似乎已經註定了這個賽道內卷的未來。以最典型的AD適應症爲例，僅國內就有8家藥企的IL-4Rα藥物進入到臨牀二期以後，隨着度普利尤單抗業績的持續釋放，入局的藥企或將更多。
如此激烈的競爭格局之下，唯有上市速度快的公司才能夠吃到肉，後續獲批的藥物很可能連湯都喝不上。隨着上市產品數量的增多，IL-4Rα藥物國產替代價值亦將顯著降低。這一過程中，唯有差異化的適應症佈局或將提升藥品的價值，但卻也難逃產業內卷的命運。
還未替代，已然內卷。這正是國內IL-4Rα靶點競爭格局的真實寫照。
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