Dev Cell | 陳國強團隊報道PTEN作爲細胞因子通過結合其在巨噬細胞表面特異表達的PLXDC2受體驅動抗腫瘤免疫

PTEN作爲腫瘤中最常失活的腫瘤抑制因子之一，其功能的喪失已經被證明可以導致多種腫瘤的發生與惡性進展。雖然目前多項研究表明，PTEN的缺失或突變可促使多種類型的腫瘤呈現免疫抑制的狀態，加劇腫瘤的惡性進程。然而，PTEN調節腫瘤免疫微環境的潛在機制，特別是PTEN是否能夠直接影響腫瘤免疫微環境，在很大程度上仍不清楚。

2024年8月27日，海交通大學醫學院附屬仁濟醫院/海南醫科大學陳國強團隊在Developmental Cell上發表了文章Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression。該研究揭示了PTEN可通過非經典蛋白分泌通路THU以可溶形式分泌到細胞外，並通過重編程腫瘤免疫微環境，實現抗腫瘤免疫的激活與腫瘤抑制。評審人高度評價該成果，指出該項研究在揭示PTEN在動態的腫瘤微環境中的複雜作用方面邁出了重要的一步，特別是它在癌症免疫治療的應用。值得注意的是，這項研究揭示了PTEN和PLXDC2之間的一種全新的相互作用，闡明瞭以前未被探索的腫瘤內免疫調節機制。此外，該研究還顯示PTEN能夠加強抗PD -1治療效應，強調了其誘人的臨牀意義。

近十年來，陳國強及其團隊一直致力於PTEN的研究，在PTEN的翻譯後修飾、核PTEN和PTEN變異體的功能研究方面取得系列成果，在Nature Cell Biology (2019;21:1436-1448) , Nature Communication (2012;3:911; 2018;9:2392; 2020;11:1720; 2022;13:2762) , Blood (2010;116:2579-2581) , Leukemia (2017;31:2260-2264) ， Oncogene (2022;41:4877-4892) 和 EMBO report （2015;16:1563-80） 等發表系列論文。在這些研究過程中，他們意外地發現多種細胞系的培養上清液中存在PTEN蛋白，並通過系列實驗證實，跨膜emp24結構域蛋白10 （TMED10） 識別在物種間高度保守的PTEN蛋白的274位的色氨酸 （W274） 介導PTEN分泌到細胞外。在接種到C57BL/6J小鼠皮下的黑色素瘤B16-F10的間質液 （TIF） 中存在大約22 ng/ml的PTEN，隨後證實這些PTEN主要來源於腫瘤細胞，並確認分泌的PTEN發揮腫瘤抑制作用。在此基礎上，利用多種腫瘤模型發現分泌的PTEN能夠顯著抑制腫瘤的生長，且不依賴於其經典的磷酸酶功能。尤其是，他們直接瘤內注射體外重組的PTEN蛋白，發現瘤內注射PTEN的半衰期約爲7小時，並表現出劑量依賴性的腫瘤抑制作用，且與PTEN的磷酸酶活性無關。進一步研究發現分泌PTEN的腫瘤抑制功能依賴於腫瘤免疫微環境中的腫瘤相關巨噬細胞 （tumor-associated macrophages，TAMs） 。分泌PTEN使得TAMs從免疫抑制表型 （M2） 重編程爲促炎表型 (M1) ，重編程的TAMs進而增強腫瘤微環境中的CD8+ T細胞與NK細胞的抗腫瘤功能，實現對腫瘤的抑制。

爲了解析PTEN導致巨噬細胞重編程的分子機制，他們從包含1920個跨膜蛋白 （TMPs） 的文庫中，篩選到一個候選蛋白PLXDC2。PLXDC2在巨噬細胞表面特異性表達，但不在中性粒細胞、T細胞或NK細胞中表達。進一步的系列體外實驗和髓系特異性的Plxdc2缺失小鼠證實細胞外PTEN通過結合巨噬細胞表面的PLXDC2，激活JAK2-STAT1信號通路，進而介導巨噬細胞的抗腫瘤免疫並抑制腫瘤生長。M2樣TAMs已被證明介導腫瘤對多種治療藥物產生耐藥性，包括像PD-1阻斷這樣的免疫治療。爲此，他們發現PTEN或PD-1阻斷抗體單藥治療均可減少多種腫瘤的大小，且聯合PTEN/抗PD-1治療效果最爲顯著。值得注意的是，PD-1阻斷並不影響TIFs、淋巴結或血液中的細胞外PTEN的水平，但PTEN治療提高了體內抗PD-1治療的療效。

綜上所述，該研究發現PTEN發揮細胞因子樣作用。它通過非經典分泌通路分泌至細胞外，通過與腫瘤免疫微環境中的巨噬細胞表面PLXDC2結合，經PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1軸線重編程腫瘤免疫微環境，抑制腫瘤進展。該研究在揭示了PTEN影響腫瘤免疫微環境的新機制的同時，爲靶向PTEN的腫瘤治療提供了理論基礎。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院博士後張鋮，博士研究生馬鴻明、沈嘉明和助理研究員武帥爲該研究論文共同第一作者，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院/海南醫科大學陳國強教授和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈少明研究員爲共同通訊作者。

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.08.003

製版人：十一

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