母體如何給胎兒供血？Science發現懷孕期間可“喚醒”轉座子

通常情況下，身體內的造血幹細胞在面對如失血、感染和炎症刺激等造血壓力時，會在缺氧誘導因子（HIF）、炎症細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的作用下被激活，以增加血細胞的產生。

而當身體處於一些更加特殊的情況，比如女性懷孕時，由於胎兒的成長需要大量新生血液，支持其發育及滋養胎盤，因此女性會在 9 個月後增加大約 20% 的紅細胞。此時，造血幹細胞就會更加活躍地工作，來滿足身體對血細胞的需求。

但是，研究人員目前尚未完全明確造血幹細胞在懷孕等情況下會被激活的機制。一些已知可能的影響因素，如懷孕時雌激素對造血幹細胞的作用，出血時促紅細胞生成素的影響，都不能完全解釋。

近日，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心、德國埃森大學醫院等機構的研究人員在 Science 上發表文章，提出了造血幹細胞在懷孕等情況下被激活的可能機制，讓我們對於造血機制有了更加深入的理解。

他們發現，在懷孕和出血等情況下，通過解除對包括內源性逆轉錄病毒和長散在覈元件在內的逆轉錄轉座子的抑制，激活 cGAS-STING 信號通路觸發干擾素（IFN）反應，從而促進造血幹細胞（HSCs）的激活和紅細胞生成。

轉座子占人類基因組的近一半。儘管大多數在哺乳動物歷史的不同階段已經失活，但有些一直在跳躍，產生大面積的重複序列和突變，當插入位點位於人類基因中時，這些突變偶爾是有害的。轉座子遠非生物學家多年來一直試圖消除的“垃圾 DNA”，而是與基因表達的調節、新遺傳多樣性的產生，甚至可能的胚胎髮育有關。

起初，團隊並未打算研究轉座子。德克薩斯大學西南醫學中心兒童醫學中心研究所所長、幹細胞生物學家 Sean Morrison 早期的工作表明懷孕期間上升的雌激素會觸發脾臟中的幹細胞繁殖並發展成紅細胞。

爲了更深入地挖掘，Sean Morrison 實驗室的研究生開始研究懷孕和非懷孕小鼠的血液幹細胞中的基因表達。

隨着他們在脾臟的造血細胞中發現了被稱爲反轉錄轉座子的跳躍基因 “大量激活”，並在負責造血的骨髓中也發現了較小程度的激活後。團隊開始重視轉座子在其中的作用。

通過觀察不同孕期小鼠的造血幹細胞，並利用種熒光素標記的抗體對細胞進行染色，研究人員發現，與未懷孕小鼠的骨髓造血幹細胞相比，懷孕小鼠的脾臟造血幹細胞裡轉座子的活動變得特別活躍。懷孕小鼠脾臟造血幹細胞有 5 個高度上調的基因都是逆轉錄轉座子，這些逆轉錄轉座子主要在脾臟中轉錄，在懷孕早期就已經有類似結果。

不僅如此，在懷孕小鼠中，轉座子甚至還可以受其體內雌激素影響上調錶達，進一步激活脾臟幹細胞，從而產生更多紅細胞。

圖 | 在懷孕母鼠的脾臟 HSCs 中，與非懷孕小鼠的骨髓 HSCs 相比，7 個最豐富的基因集中有 5 個是來自多個家族的內源性逆轉錄轉座子序列

而在人類身上，研究小組分析了十多名孕婦血液樣本中的幹細胞，發現與未懷孕者的細胞相比，懷孕女性的幹細胞往往具有更高的逆轉錄轉座子活性。當研究人員對 6 名服用逆轉錄酶抑制劑治療艾滋病毒的孕婦的血液進行研究時，他們發現這些孕婦在懷孕期間血紅蛋白水平下降，並且都出現了貧血。

這表明，人類在懷孕過程中也會通過解除對逆轉錄轉座子的抑制來激活 HSCs 中的先天免疫途徑並促進紅細胞生成，如果使用逆轉錄酶抑制劑可能會干擾這一過程，導致貧血等問題。

這也提示我們某些血液疾病的發生發展可能與逆轉錄轉座子及其相關信號通路的異常有關，因此未來在孕期使用藥物時需要更加謹慎考慮對造血系統的影響。需要充分評估藥物如逆轉錄酶抑制劑對逆轉錄轉座子相關信號通路以及造血功能的潛在影響，以避免對孕婦和胎兒的健康造成危害。

該研究的作者之一、埃森大學醫院的皮膚科醫生 Alpaslan Tasdogan 正在計劃一項更大規模的臨牀研究，以更多地瞭解懷孕期間的逆轉錄轉座子變化以及如何幫助貧血的人。

研究人員還發現，懷孕小鼠骨髓和脾臟的造血幹細胞中的 STING 磷酸化水平明顯高於未懷孕小鼠，且用逆轉錄酶抑制劑處理懷孕小鼠後，可降低脾臟中的 STING 磷酸化水平。

在未懷孕小鼠中，逆轉錄酶抑制劑、STING 或 cGAS 缺陷對造血作用影響不大，但在懷孕小鼠中，這些處理就會導致紅細胞數量以及骨髓和脾臟中的造血幹細胞的細胞分裂率下降，進一步證實了——當體內逆轉錄轉座子去抑制後，通過激活 cGAS-STING 信號通路觸發干擾素（IFN）反應的這一造血機制。

明確 cGAS-STING 信號通路在造血幹細胞激活中的關鍵作用，以及它與逆轉錄轉座子和干擾素反應之間的緊密聯繫，我們將更加理解免疫系統是如何影響造血系統，也爲未來進一步研究免疫-造血相互作用提供了新的靶點和方向。

目前尚不清楚懷孕過程中，轉座子激活機制。但研究人員指出，其中一個原因可能是血液幹細胞中 DNA 的包裝方式，當小鼠懷孕或接受雌激素治療時，這種包裝方式會發生變化。

但是，反覆從未懷孕的小鼠身上抽取大量血液也會喚醒造血幹細胞中的反轉錄轉座子，這表明懷孕並不是唯一的觸發因素。

“令人驚訝的是，懷孕的哺乳動物已經進化到依賴反轉錄轉座子的活性，畢竟反轉錄轉座子會導致宿主細胞發生突變。”研究人員推測，身體可能會以某種方式阻止這些病毒樣序列重新插入人類 DNA，或者只激活某些幹細胞中的反轉錄轉座子。

參考文獻：

1、doi: 10.1126/science.z5vr48z

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