用藥貴、用藥難，罕見病患者如何與藥企共尋出路？ | 行業觀察
文 | 常澤昱
編輯 | 海若鏡
“如果連最終用藥的患者到底需要什麼都不知道，那麼我們提供的可能都是我們想象的服務、是患者不需要的服務。”6月上旬由蔻德罕見病中心發起的行業案例研討會上，談及罕見病領域藥物研發中“患者洞察”的重要性，百濟神州創新業務拓展及全渠道營銷總監杜珊珊總結道。
罕見病患者的需求，核心在於“有藥用”“付得起”。簡短六字背後，是在新藥研發、藥品可及性、醫療保障三者之間的艱難求衡，鉅額研發成本、高昂藥價和難以落實的支付保障之間，矛盾長期橫亙，限制着罕見病藥物的研發和應用。
5月20日，罕見病藥物“唯銘贊”在中國的進口藥品註冊證到期，藥企BioMarin決定不再爲之續期，這也意味着唯一能夠治療黏多糖貯積症IVA型的特效藥將退出中國大陸市場，相關患兒可能面臨無藥可用的困境。這款治療年費超百萬的罕見病藥物，也曾試圖參與國家醫保談判，但最後未能成功。
因此，在研發端，降低成本；在支付端，創新籌款和運營方式，是衆多罕見病藥物研發應用過程中十分緊迫的問題。前述研討會的案例分享中，“以患者爲中心”作爲一種統籌原則，頻頻出現；罕見病專項基金的設置，也被寄予厚望。
患者參與更深更廣，助力藥企研發“少走彎路”
業內長期以來用“雙十定律”形容藥物研發的艱難，即需要耗時超過10年、10億美金纔有可能成功研發出一款新藥。在罕見病藥物研發領域，上述難度係數還要成倍增長——由於罕見疾病單病種人數少、患者居住分散、臨牀試驗週期長、終點指標複雜等原因，在臨牀試驗的任何一個階段，患者的確定與入組都面臨巨大挑戰。
如何真正地、廣泛地提升患者臨牀試驗參與度，仍是業內普遍面臨的問題。
“保駕護航”，武田亞太生物醫藥研發有限公司醫學副總監董琳這樣形容患者參與和醫藥研發之間的關係。作爲最先在中國推出罕見病遺傳性血管性水腫（HAE）治療藥物的公司，在藥物研發中，武田一面通過開發“疾病旅程地圖”等方式洞察患者需求，另一面也更進一步，讓患者參與到臨牀試驗設計中。
董琳介紹，在就HAE治療藥物開展的相關臨牀試驗中，患者的健康相關生命質量（HRQoL）被作爲評估終點之一。考慮到大多數通用問卷在評估藥物對疾病的改善程度方面表現有限，綜合文獻綜述、臨牀專家訪談後，武田將對變化更爲敏感的疾病特異性問卷AE-QOL錨定爲擬選用工具，並藉由患者訪談，成功驗證該工具在評估HRQoL方面的可理解性、清晰性、相關性和有效性，避免了“走彎路”。
北海康成市場準入副總監蕭秋楹在總結實踐經驗時也稱，在臨牀開發的多個環節引入患者參與，能夠有效幫助提高招募速度、根據患者反饋動態地改善臨牀試驗方案，在提升試驗效率的同時降低企業決策成本、縮短研發週期。
這很大程度上與罕見病單病種患病率低、確診難、致病機理相關研究尚不充分有關——在樣本量少、認識有限的情況下，患者反饋能夠直觀地填補對罕見病認知的部分空缺。
業內長期以來用“雙十定律”形容藥物研發的艱難，即需要耗時超過10年、10億美金纔有可能成功研發出一款新藥。在罕見病藥物研發領域，上述難度係數還要成倍增長——由於罕見疾病單病種人數少、患者居住分散、臨牀試驗週期長、終點指標複雜等原因，在臨牀試驗的任何一個階段，患者的確定與入組都面臨巨大挑戰。
如何真正地、廣泛地提升患者臨牀試驗參與度，仍是業內普遍面臨的問題。
前述會議的圓桌討論中，部分藥企高管、患者組織負責人給出的解法是：一來充分發揮罕見病患者組織的作用，架好企業與患者之間的信息之“橋”，提升患者的可觸達範圍；二來探索更有利於、便於患者參與的臨牀試驗新模式，譬如去中心化臨牀試驗（Decentralized Clinical Trials，DCT）。
通過完全遠程模式或混合模式，結合可穿戴設備等數字健康技術應用，DCT能夠將臨牀試驗開展的場域由醫院內拓展到醫院外部，爲罕見疾病藥物臨牀試驗提供更加靈活、可及的新方法/路徑，顯著減輕受試者負擔，從而幫助擴大招募對象、將更多罕見病患者納入臨牀試驗。
不過，由於新型流程與技術操作的複雜性等不確定因素，DCT的實踐也會對臨牀試驗評估標準的統一性、數據完整性、結果可比性及操作規範性等諸多方面帶來挑戰。目前，相關實踐尚在探索中。
支付難題：多方共付是未來方向
多途徑觸達罕見病患者、強化臨牀試驗可及性，都建立在已有研究項目立項的基礎上。但事實是，市場回報潛力，限制了很多藥企的研發積極性。目前，全球已知罕見疾病超過7000種，有藥可醫的不超過10%。
（企業研發成本+利潤）/患者人數，這個分式是一款藥品定價的大體邏輯。複雜的病情、認識的有限造就了“大分子”，而極低的患病率則對應着“小分母”。分子分母兩相結合，導向罕見病藥物高昂的定價，再疊加以患者普遍有限的支付能力，最終造成罕見病藥物研發的後勁不足。
如果患者無力支付，那麼由誰來保障支付、繼而支持研發？這是罕見病醫療領域避無可避的難題。
近年來，伴隨着諾西那生鈉、利司撲蘭等藥品的“靈魂砍價”，“國家醫保”給出了部分解法——據《2024中國罕見病行業趨勢觀察報告》統計，截至目前，覆蓋64種罕見病的112種藥物已納入醫保，其中甲類藥物17種，乙類藥物95種。前者能夠全額報銷，後者則需自付部分金額。
但一方面，罕見病藥物談判成功並納入醫保並不等同於臨牀可及性的落實。現實中，藥品採購、醫院准入等環節都存在不同程度的問題。例如，一些採購花費較高但“臨牀需求較小”的罕見病藥品，爲醫院藥事管理帶來較大的挑戰，導致即便進入醫保目錄的藥品，依然無法在醫院購買，“雙通道”也未能徹底打通。
另一方面，更大的問題是：在醫保國談“50萬不談、30萬不進”的門檻前，相當一部分罕見病患者無法藉由醫保獲得支持，仍面臨“用不起藥”的窘境。以黏多糖貯積症爲例，國內已上市的三種針對該病症的用藥均未納入醫保，資料顯示，三種用藥的年治療費用分別爲97萬、158萬、288萬，遠非普通家庭所能負擔。
前述行業研討會上，一些藥企高管向36氪表示，年付30萬，難以覆蓋藥企的研產成本。但基於國家醫保“基本醫療保障”的定位，由國家買單全部罕見病藥物費用並不現實，也已成爲業內共識。
推進商業健康保險、慈善捐贈、醫療互助等多方共付的保障體系建設之餘，罕見病專項基金的設立也一再被提及。
賽諾菲罕見病及罕見病血液病患者生態體系負責人陶然認爲此方案的可行性在於：“罕見病、尤其是超罕見病，單個患者的花費很高，但因爲患者總數少，所以費用總額沒有那麼高。”
專項基金從哪來、怎麼用？
江蘇、浙江等地方層面已有一些探索。以江蘇爲例，2023年，通過實施《江蘇省醫療保障條例》，罕見病專項基金保障的形式得以確立。《條例》規定實行“省級統籌、單獨籌資，建立由政府主導、市場主體和社會慈善組織等參與的多渠道籌資機制”，將罕見病用藥保障資金“納入省財政社保專戶管理，專款專用，獨立覈算”，用藥保障範圍則由省醫療保障行政部門根據相關細則確定。
關於籌資機制，也有部分學者提出通過制度套利和市場化投資運營集資的想法。即在統籌城鎮職工基本醫療保險基金實行市場化投資之前，每年從中“借支”一部分，委託給全國社會保障基金理事會投資，繼而在將“本金”和利息“退回”各省之後，留下投資收益作爲種子基金的初始資本，建立種子基金並進行運營，每年拿出投資收益的一部分用於罕見病用藥保障。自提出以來，這項“中華罕見病種子基金”的主張廣受關注，但其安全性、可操作性等都有待進一步觀瞻論證。