修美樂跌落“藥王”寶座背後，跨國藥企如何應對“專利懸崖”？

21世紀經濟報道記者韓利明 上海報道新舊世紀交替之際，雅培以69億美元收購年銷售額爲25億歐元的Knoll，將Meridia（西布曲明）和甲狀腺藥物Synthroid等產品整合到自身產品矩陣中。雅培或許未曾預料到，一同收入的“D2E7”日後會雄霸全球“藥王”寶座十多年。

“D2E7”更爲人熟知的名字是“修美樂”，即阿達木單抗。2002年底，修美樂獲得美國FDA批准，用於治療類風溼性關節炎。上市首年即成功進入近40個國家銷售。2013年，雅培分拆其新藥和品牌藥業務成立艾伯維（AbbVie）。自此，艾伯維與修美樂實現捆綁。

20年間，修美樂創造了超過2000億美元的收入，助推着艾伯維成長爲全球藥企巨頭。但隨着關鍵專利到期和生物類似藥上市，修美樂在2023年交出了“藥王”桂冠，由默沙東的PD-1帕博利珠單抗（K藥）接任。

想要問鼎“藥王”寶座很難，想要坐穩更難。每個暢銷新藥的背後，是強敵環伺的嚴苛環境。一旦過了新藥的專利保護期，銷售額、價格“斷崖式”下滑基本已是常態。以輝瑞的血脂調節劑阿託伐他汀鈣（立普妥）爲例，在2011年核心專利過期後，2012年銷售額直接腰斬，從95.77億美元降至39.49億美元，跌幅接近59%。

申萬宏源研報顯示，在2022年至2027年間，預計每年至少有130種藥物將失去其在全球主要市場的獨佔權。其中的每種藥物都有可能被仿製。在美國，大量小分子藥物和生物製品專利將到期並失去市場獨佔權，其中小分子藥物獨佔權到期將在2024年迎來首個高峰，而生物製品主要集中在2026至2028年。

“對於大型跨國藥企而言，核心專利到期也就意味着創新週期的結束。在專利期內，藥企必須收回創新成本並尋找新的業務增長點，同時爲新藥研發準備資金。”有券商分析師向21世紀經濟報道記者表示，“創新研發成本高昂，通過併購、許可授權的外源創新和內部研發具有同等重要的意義。”

暢銷藥物“養成記”

約30年前，英國劍橋抗體技術公司(CAT)協同多家學術研究機構，找到了針對TNF-α（腫瘤壞死因子α）抗原的全人源化單抗抗體，將其命名爲“D2E7”，由德國巴斯夫生物研究公司(BASF)旗下醫藥公司Knoll負責前期的大部分臨牀前和臨牀研發工作。

將Knoll納入麾下後，雅培重點投入了“D2E7”的臨牀後期開發。當時看來，這是一筆勝算不強的豪賭。

1998年和1999年，FDA已批准了兩款單抗藥物上市，用於治療類風溼關節炎，分別是強生子公司Centocor開發的Remicade（英夫利昔單抗），以及由安進（Amgen）跟輝瑞（Pfize）聯合研製的Enbrel（依那西普）。

其中，英夫利昔單抗的抗體來源，75%取自人類，25%取自小鼠經過基因編輯實現人源化，屬於人鼠嵌合單抗；依那西普則是通過DNA重組技術得到的TNF受體-IgG融合蛋白。兩款產品銷量一般，且有數據顯示該類藥物對應的市場規模不足20億美元。所以市場對修美樂的未來預期並不高。

2002年，修美樂完成了用於治療類風溼性關節炎的3期臨牀試驗。公開資料稱美林證券的分析師悲觀預期修美樂在2010年的銷售額僅爲3100萬英鎊，荷蘭銀行分析師爲修美樂給出的2007年銷售額預測值也只有3.9億美元。

而作爲首個全人源化的TNF單抗藥物，修美樂的銷售表現遠超衆多分析師的預期。2005年銷售額就達到14億美元。隨着適應症不斷增多，修美樂在2014年被IMS評爲全球最暢銷藥品，並在2021年突破200億美元的銷售大關，當時累計銷售額已超1700億美元。

目前，修美樂已獲批包括類風溼關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發性關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等在內的十多項適應症，在全球超過96個國家或地區銷售，並因銷售強勁，連續多年位居全球最暢銷藥物榜單首位。

被“圍獵”的修美樂

對於原研藥企來說，專利懸崖一直是藥物生命週期中面臨的一大難題，也是各大藥企難以邁過的一道坎。修美樂也無法倖免。

爲了守護修美樂的“藥王”地位，艾伯維做出了一系列努力，從化合物、製劑、製備工藝、適應症等多個方面，爲修美樂提交了超200項專利。修美樂在美國的專利原計劃於2016年到期，爲將生物類似藥的上市時間往後延遲，艾伯維通過談判、訴訟等方式，先後與安進、默沙東、山德士等公司達成和解，將修美樂生物類似藥進入美國延期至2023年。

2023年開年，修美樂就在美國市場迎來了第一個生物類似藥，即安進的Amjevita。根據相關報道，修美樂在美國的定價每月約爲6922美元，安進提供兩種不同的價格方案，一種比修美樂的標價低55%，另一種爲折扣5%。2023年，安進Amjevita實現6.26億美元的銷售收入。

此外，勃林格殷格翰、山德士、歐加隆、輝瑞、邁蘭、Coherus、費森尤斯卡比等相繼推出修美樂生物類似藥。在生物類似藥的涌入下，修美樂最終在連續11年問鼎“藥王”後，跌落神壇。

2023年，修美樂銷售收入144.04億美元，下滑32.2%。分地區來看，營收的下滑主要來自美國市場，下降了34.7%至121.6億美元；國際市場也持續下降14.3%至22.44億美元。

市場對修美樂的“圍剿”仍在繼續。2024年1月，美國PBM（藥品福利管理）巨頭CVS宣佈，4月1日起將藥王修美樂從部分藥品優先目錄中剔除，但到年底前仍將保留修美樂在部分藥品目錄中。取而代之的，是多款修美樂的生物類似藥。

事實上，修美樂在中國市場的專利更早之前已到期。2019年12月，百奧泰的格樂立（阿達木單抗注射液）率先在國內獲批上市。隨後，復宏漢霖、信達生物、神州細胞、君實生物等多家生物類似藥上市。弗若斯特沙利文報告顯示，中國阿達木單抗生物類似藥市場在2023年增至47億元，2030年將達到115億元。

而阿達木單抗也爲國內藥企帶來了較爲亮眼的收益。其中，百奧泰在2021年實現扭虧，業績上漲的主要原因之一是格樂立銷售額增長。2023年，百奧泰在年報中表示格樂立銷售額較上年同期穩步提升。

尋找“繼任者”

生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲准註冊的參照藥具有相似性的治療用生物製品。“生物製劑結構複雜，生產過程更需精準控制，對製劑穩定性控制要求更高，很多重磅原研藥被取代的難度是比較高的。”上述券商分析師表示。

即使2023年已有多家仿製藥推出各種生物類似藥，但生物類似藥對修美樂市場份額的侵蝕速度並沒有想象中快。根據三星Bioepis生物類似藥的報告數據，自2023年7月多款生物類似藥推出以來，修美樂的市場份額下降2%。

但隨着原研生物藥專利到期及生物技術的不斷髮展，以原研生物藥爲基礎開發的生物類似藥進入發展快車道，跨國原研藥企不得不重視懸在頭上的達摩克利斯之劍。

以新登頂“藥王”寶座的K藥爲例，其在2023年實現營收250.11億美元，同比增長19%。榮耀背後，K藥的關鍵專利將在2028年到期，生物類似藥來勢洶洶。今年3月15日，安進註冊了K藥生物類似藥的三期臨牀試驗；去年12月，山德士登記了一項K藥生物類似藥與K藥的頭對頭臨牀試驗。此外，百奧泰、齊魯製藥等國內企業也步步緊逼。

而作爲公認的自免巨頭，早在修美樂的生命週期進入“下行階段”之前，艾伯維已積極佈局重磅產品接力。2016年，艾伯維以5.95億美元首付款從勃林格殷格翰手中獲得Skyrizi（利生奇珠單抗）的全球商業化權利；隨後自研的JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼）於2019年8月獲批上市。

Skyrizi和Rinvoq的強勢表現，在一定程度上也降低了修美樂規模縮窄帶來的影響。2023年，利生奇珠單抗實現銷售額77.63億美元，烏帕替尼爲39.69億美元，均達到超過50%的增速，合計拿下了超117億美元的收入。

2023年以來，艾伯維也在積極調整佈局，以期押注下一個增長點。2023年11月，艾伯維以101億美元將ImmunoGen收入麾下，獲得了其核心資產索米妥昔單抗。補充管線的同時，艾伯維也在剔除一些研發項目，包括加科思的SHP2抑制劑JAB-3068和JAB-3312、天境生物的CD47單抗來佐利單抗等。

不可迴避的創新

據IQVIA報告，2023年全球藥品支出約1.6萬億美元，2019年至2023年複合增速爲6%。2024年至2028年預計將以6.6%的增長率增長，預計到2028年全球藥品支出將達到約2.2萬億美元，驅動支出上漲的因素包括藥品使用量增加、新產品上市、專利到期、生物類似藥使用增加。

尤其是新興市場爲提升藥物可及性，不斷增加對仿製藥的需求。IQVIA數據顯示，2022年按藥物支出金額算，新興市場仿製藥佔比達46%，而原研品牌藥僅佔28%。與之相反，發達市場主要由原研藥驅動，2022年支出金額原研藥佔72%，仿製藥只佔19%。

儘管投入成本巨大，但對於藥企而言，一款藥品研發成功，意味着給企業帶來豐厚的回報，原研創新藥物對藥企發展的重要性不言而喻。而追逐first-in-class的創新需要與極大的不確定性博弈。

爲更靈活地進行創新研發，不少藥企雙輪驅動，通過併購、許可授權的外源創新和內部研發進行創新。有數據顯示，全球創新藥收入大約有三分之一來自企業的“內部研發”，另外三分之二來自於併購與合作（包括授權許可）。

“不管是自主研發還是License in，最重要的是判斷這個領域有沒有巨大的未被滿足的需求，尤其是有沒有迫切的需求。其次，需要分析未來3至5年有多少同類型產品上市。最有判斷產品研發後的市場定價和支付能力的情況。”有藥企高管向21世紀經濟報道記者表示。

跨國藥企即將面臨大規模的專利懸崖，急需在專利保護期內尋找新的業務增長點，拓寬“護城河”。在自主研發之外，License in通過併購快速獲得產品線補足短板，容易實現彎道超車，不少跨國藥企在全球範圍內開啓“掃貨”模式。

“從2023年最後兩個月我國出現的大額管線授權交易也可以看到，買方基本都是跨國大藥企。這些大藥企很多重磅產品的專利可能在之後幾年內到期，需要尋找新的業務增長點；同時他們發現在當下行情中，很多資產是很便宜的。”有一級市場投資人向21世紀經濟報道記者分析。

“對於國內的創新藥企來說，只要具備足夠特色的差異化佈局，受到跨國大藥企‘青睞’，幾億美元什麼超十億美元買進創新藥企的研發管線，足以讓其活到下一個週期，甚至是推動藥企產品上市盈利，產生良性循環。”上述投資人補充道。

隨着全球藥物研發市場競爭加劇，且看MNC會在2024年交出怎樣的答卷。