華海藥業迴應NDMA事件：自行發現並主動召回！
大陸中心／綜合報導
華海藥業生產的「纈沙坦」原料藥7月初被檢出含有致癌物質「N-亞硝基二甲胺」（NDMA）雜質。華海藥業30日發公告說明事件進展，強調公司在6月中便自行發現原料藥含有雜質，並基於防範風險的角度，決定主動召回在國內外上市的原料藥。
以下爲華海藥業公告內容：
一、纈沙坦原料藥和使用該原料藥生產的製劑爲什麼需要召回？
2018 年6 月15 日，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，發現並檢定其中一未知雜質爲亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行註冊工藝產生的微量雜質，公司生產工藝均經過相關國家藥監部門批准，符合法規標準。根據相關科學文獻中基於動物實驗的數據顯示，該雜質含有基因毒性，但對人類致癌性證據有限。公司從防範風險的角度考慮，決定主動召回在國內外上市的纈沙坦原料藥，並與國內相關客戶共同決定主動召回使用公司纈沙坦原料藥生產的在國內上市的纈沙坦製劑產品。
二、服用含有該雜質的製劑有何風險？需要採取什麼措施？
纈沙坦製劑中該雜質含量極微，世界衛生組織（WHO）所屬機構國際癌症研究機構（IARC）2017 年10 月27 日公佈的致癌物清單，將NDMA 歸爲2A 類致癌物質，2A 類是指在動物實驗中有相應數據支持，但對人類致癌性證據有限的物質。
2 / 4與NDMA 同屬於2A 類物質的共有81 種，包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、溫度高於65 度的飲料、紅肉等物質。此外，晝夜節律打亂的輪班工作也屬於2A類致癌風險行爲。
雖然在非常高劑量的動物研究中發現NDMA 可增加癌症的發生率，但該雜質對人體的致癌性影響尚無充分數據支持。正在服用纈沙坦藥品的用藥人羣一定不要擅自停藥，擅自停藥對於高血壓患者的風險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥一定要聽從醫生指導，患者可以聯繫醫生更換其他不涉及召回的纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。
三、爲什麼中國和美國召回公告晚於歐洲？
在公司自主發現該雜質前，各國監管部門均未對該雜質制定可接受的控制限度標準。此事件發生後，公司主動與相關客戶及監管機構進行技術溝通，由於各國藥品監管機構對此事件的評估及監管要求各有不同，公告發布時間也略有差異。
公司基於風險防範的考慮，於2018 年7 月13 日中午主動發佈有關召回在國內外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥生產的在國內上市的製劑產品公告。北京時間2018 年7 月14 日，發佈召回本公司在美國上市的纈沙坦製劑產品公告。
四、公司是否及時向藥品監督管理部門報告？
7 月6 日，公司就出口纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質的情況向國內藥監部門進行了報告。
五、本次召回涉及哪些製劑生產企業？如何查詢需要召回的產品？
國內涉及使用公司纈沙坦原料藥的共有6 家制劑企業，湖南千金湘江藥業股份有限公司生產的纈沙坦製劑產品尚未出廠，其他5 家生產企業的上市產品中NDMA 超出限值，分別是重慶康刻爾製藥有限公司、江蘇萬高藥業股份有限公司、山東益健藥業有限公司、海南皇隆製藥股份有限公司、哈爾濱三聯藥業股份有限公司。截止2018 年7 月23 日，公司已完成國內所有原料藥的召回工作。
5家制劑生產企業網站已經公開相關召回信息，包括企業負責召回的聯繫電話。爲便於公衆及時掌握正在使用的纈沙坦藥品是否屬於召回範圍，5 家生產企業已與信息技術公司合作，在2018 年7 月26 日22 時上線了掃碼查詢功能，通過3 / 4淘寶、天貓、支付寶、阿里健康等手機APP 掃描產品追溯碼實現即時查詢，具體情況可以通過查詢企業網站了解。
六、纈沙坦原料藥中爲什麼會出現雜質NDMA？
基於公司目前的調查，NDMA 是按照現行註冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量工藝雜質。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產生的微量雜質與後一步試劑產生的副反應。現行工藝經過相關國家藥品監管部門批准。NDMA（N-亞硝基二甲胺）分子式C2H6N2O，分子量74.08，黃色液體，可溶於水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應而生成。該物質在環境中廣泛存在。
七、纈沙坦原料藥爲什麼要改變工藝？變更過程是否合規？
公司原有工藝存在工藝轉化率低、“三廢”產生量大、異構體雜質水平波動等問題。改變纈沙坦原料藥生產工藝後，工藝轉化率提高約30%、“三廢”產生量降低約30%、異構體雜質也得到了有效控制。基於上述原因，公司於2012 年開始，按照相關國家藥品監管部門工藝變更的法規要求，將工藝變更爲現行工藝。
八、企業是如何發現纈沙坦原料藥中存在雜質NDMA 的？
2018 年6 月15 日，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估過程中，發現並檢定其中一未知雜質爲N-亞硝基二甲胺（NDMA）。NDMA 是按照現行註冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量雜質。事件發生之前，各國藥品監管機構均未對該雜質提出檢測要求。
藥物中未知雜質能否檢出主要依賴於人類的認識認知水平，以及檢測手段的發展水平。關於基因毒性雜質的控制指南“ICH M7”2010 年被ICH 管理委員會正式提出，於2013 年定稿，這才逐步引起醫藥業的重視。公司從2004 年開始研發纈沙坦，對基因毒性雜質的研究方面是一個逐漸深入的過程；從最初的疊氮殘留研究，到後期的溴化物系列雜質的殘留研究，再到本次NDMA 的發現和檢定。
鑑於當時的研究和認知水平，基因毒性雜質研究是根據潛在基因毒性警示結構指南開展的，在起始物料、中間體、主成分、主反應副產物及直接使用的試劑這條主線上使用業界通行的排查、檢測手段進行風險評估和控制。由於本次NDMA 是溶劑降4 / 4解物質與後一步的反應試劑反應產生的，且在產品中殘留量極微，按照當時註冊批准的分析方法無法檢出，也就無法對該基因毒性雜質進行鍼對性的控制。因此，NDMA 這個雜質是隨着產品科學認知深入、科學技術的發展以及檢測手段的提升而新發現的。
2018 年7 月11 日，公司收到EMA 所屬機構歐洲藥典委員會（EDQM）的技術交流函件，表示會對NDMA 雜質的毒性進行進一步的評估，目前按照ICHM7 的要求將纈沙坦中該雜質的可接受限度指標暫定爲0.3ppm，由於EMA 尚在進行進一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標，所以公司前期未做披露。2018 年7月29 日國家藥監局發佈信息，根據毒理學數據推算NDMA 的每日最大攝入限量爲0.1μ g，相當於EMA 暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 纈沙坦計算）。
根據國家藥監局發佈的信息，除公司纈沙坦原料藥NDMA 雜質超出限值外，其他國內纈沙坦原料藥生產企業NDMA 雜質檢出值低於限值或者未檢出。經過對公司其他產品的排查，均未發現有NDMA 雜質存在。公司將進一步完善基因毒性在研發、工藝變更階段的評估體系，健全「潛在基因毒性雜質研究與風險評估」指導文件，有效指導含有警示結構基因毒性雜質的研究和控制，不斷提高產品品質、避免類似事件再次發生。